Il 27 maggio, la Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione in Europa di tolvaptan per il trattamento dell'ADPKD in adulti che soffrono di malattia renale cronica (CKD) in stadio da 1 a 3 all'inizio del trattamento con evidenza di rapida progressione della malattia. A seguito dell'autorizzazione rilasciata dalla Commissione, tolvaptan diventa la prima terapia farmacologica disponibile in Europa per il trattamento del meccanismo fisiopatologico alla base dell’ADPKD.

Sviluppato da Otsuka Pharmaceutical, una volta approvato in via definitiva sarà messo in commercio con il marchio Jinarc.

La malattia policistica renale autosomica dominante, detta più brevemente malattia policistica renale dell'adulto o semplicemente rene policistico, è una malattia ereditaria caratterizzata dal progressivo sviluppo, all'interno del rene, di numerose cisti che, sostituendosi al tessuto funzionante, determinano nel giro di alcuni anni, una insufficienza renale. Si stima che questa condizione in Europa colpisca circa 200mila persone.

Tolvaptan è antagonista orale del recettore V2 della vasopressina. Si è dimostrato efficace nel rallentare l'aumento del volume dei reni e il peggioramento della funzionalità renale nei pazienti affetti da rene policistico (ADPKD), nello studio TEMPO, un trial pubblicato nel 2012 sul New England Journal of Medicine.

Infatti, l’aumento del volume renale è risultato inferiore nei pazienti trattati con il farmaco rispetto a quelli trattati con placebo (2,8% annuo contro 5,5%). Tuttavia, nel braccio tolvaptan ci sono stati più abbandoni dello studio a causa di alcuni eventi avversi rispetto al braccio di controllo.

Al momento non ci sono terapie efficaci per rallentare la progressione della malattia, ma ci sono evidenze che mostrano come gli antagonisti del recettore V2 della vasopressina - utilizzati principalmente per il trattamento dell’iponatriemia - possano ridurre l’impatto delle cisti e proteggere la funzionalità renale nei pazienti con ADPKD.

Dati clinici sul farmaco
L'autorizzazione all'immissione in commercio di tolvaptan si è basata sui risultati dello studio TEMPO, studio randomizzato di Fase III, in doppio cieco e controllato con placebo: il più grande studio clinico condotto sull'ADPKD sino ad oggi. Nello studio, durato tre anni, il tasso di aumento del volume renale totale (TKV) nei 3 anni è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo: rispettivamente del 2,80% e del 5,51% all'anno (rapporto della media geometrica 0,974; CI 95% 0,969-0,980; p <0,0001). Questi dati mostrano una significativa riduzione (pari a circa il 50%) nell'aumento annuale del volume renale nei pazienti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo.

Tolvaptan ha inoltre dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di eventi multipli che includevano il peggioramento della funzione renale, il dolore renale, l’ipertensione o l’albuminuria ( hazard ratio = 0,87, IC 95%: da 0,78 a 0,97, p=0,0095).3 Il risultato dell'endpoint secondario composito è attribuibile principalmente agli effetti sul peggioramento della funzionalità renale (del 61,4% meno probabile con il tolvaptan rispetto al placebo) e sul dolore renale clinicamente significativo (del 35,8% meno probabile nei pazienti trattati con tolvaptan).

Oltre agli effetti collaterali associati al meccanismo d'azione di tolvaptan (ad esempio arsura, poliuria, pollachiuria), la maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan sono risultati paragonabili a quelli osservati nei pazienti ai quali è stato somministrato il placebo. E' stato tuttavia identificato un rischio di insorgenza di danno epatico nei pazienti trattati con tolvaptan.

È stato osservato un aumento di alanina aminotransferasi (ALT) nel 4,4% dei pazienti trattati con tolvaptan e nell'1,0% dei pazienti trattati con placebo. Due pazienti trattati con tolvaptan (2/957, 0.2%), così come un terzo paziente incluso in uno studio di estensione in aperto, hanno mostrato aumenti clinicamente significativi dell'ALT con aumenti concomitanti della bilirubina totale (BT). Sebbene tali aumenti siano stati risolti con l'interruzione immediata della somministrazione di tolvaptan, essi costituiscono un possibile rischio di insorgenza di danno epatico significativo.

I pazienti trattati con tolvaptan dovranno pertanto essere sottoposti a esami del sangue mensili per i primi 18 mesi di trattamento con tolvaptan e successivamente a esami trimestrali per ridurre il rischio di danno epatico.3 Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nella gestione dell'ADPKD e che sia a conoscenza dei rischi della terapia con tolvaptan, compresa la tossicità epatica e le necessità di monitoraggio.

Rene policistico dell'adulto (ADPKD)
Il rene policistico dell'adulto (Autosomal Aominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD) è una malattia renale che si trasmette con modalità autosomica dominante. L'prevalenza di questa malattia è di 1/1.000 persone e circa il 15% di tutti i soggetti con insufficienza renale terminale risultano in definitiva affetti da ADPKD.

La modalità di trasmissione autosomica dominante indica che la probabilità di trasmissione della patologia è di 1 su 2, per ogni gravidanza, a prescindere dal sesso del nascituro e che la trasmissione può avvenire se almeno uno dei due genitori è affetto.

La ADPKD è una malattia a penetranza completa (tutti i soggetti che hanno ereditato l'alterazione genetica prima o poi si ammaleranno) ed espressività variabile; quest'ultima caratteristica è particolarmente marcata nell'ADPKD dal momento che la malattia può insorgere dall'età pediatrica fino agli 80 anni. Di conseguenza è particolarmente difficile individuare i soggetti portatori di alterazione genetica dal momento che, in molti casi, essi sono del tutto asintomatici fino all'età avanzata.

La malattia è caratterizzata dalla formazione di numerose cisti renali, cioè cavità piene di liquido rivestite da una matrice cellulare; in alcuni casi le cisti sono presenti anche in altri organi. Il numero di tali formazioni è spesso elevato ed in funzione dell'entità del fenomeno si va incontro ad insufficienza renale cronica, in alcuni casi severa, affrontabile solo con dialisi e trapianto renale.