Sclerosi multipla, parere positivo del Chmp all'approvazione di cladribina compresse

Ema

Il Chmp dell'Ema ha emesso un parere positivo per l'approvazione di cladribina compresse per il trattamento delle forme recidivanti della sclerosi multipla (RMS) in pazienti con un'elevata attività di malattia. Una volta approvato in via definitiva sarà posto in commercio con il marchio Mavenclad.

Si conclude positivamente lo sviluppo clinico di cladribina, agente orale per la sclerosi multipla. La registrazione della cladribina era stata richiesta nel 2011 ma era stata rifiutata sia dall’Ema che dall’Fda, che avevano richiesto ulteriori studi per confermarne la sicurezza. L’azienda produttrice, la tedesca Merck, non si era però persa d’animo e ha portato a termine ulteriori trial, con successo.

Adesso il Chmp dell’Ema ha emesso un parere positivo per l'approvazione di cladribina compresse per il trattamento delle forme recidivanti della sclerosi multipla (RMS) in pazienti con un'elevata attività di malattia. Una volta approvato in via definitiva sarà posto in commercio con il marchio Mavenclad.

Dal punto di vista farmacologico, la cladribina è un farmaco diretto non soltanto contro i linfociti T, tradizionale bersaglio delle terapie anti-sclerosi multipla, ma anche contro i linfociti B, che hanno un ruolo-chiave nella patogenesi della malattia. Anch’essi, infatti, scatenano un processo infiammatorio di origine autoimmune che arriva a distruggere la guaina mielinica che avvolge gli assoni dei neuroni, responsabile di tutti i sintomi della sclerosi multipla, dal dolore alle difficoltà di movimento fino alla progressiva invalidità.

Più precisamente, il farmaco è un analogo della purina che mima l'azione dell'adenosina e perciò inibisce l'azione dell'adenosina deaminasi. E' facilmente distrutta dalle cellule del nostro organismo ad eccezione di quelle ematiche con il risultato di avere un'azione molto mirata.

Il farmaco ha uno schema di somministrazione unico. Viene somministrato per via orale in due brevi cicli di trattamento all’anno per un periodo di due anni.

"Crediamo fortemente nel valore terapeutico delle compresse di cladribina e l'impatto significativo che questa terapia frutto della nostra ricerca può avere sul futuro della cura della SM ", ha dichiarato Luciano Rossetti, responsabile globale della R & S per l'attività Biopharma di Merck. "Ci sono ancora significativi bisogni insoddisfatti per i pazienti con SM, in particolare quelli con un'elevata attività della malattia. Non vediamo l'ora di continuare la nostra partnership con l'EMA, che è stato un prezioso consulente scientifico per aiutarci a promuovere lo sviluppo di cladribina compresse ".

Il parere positivo del Chmp si basa su studi che complessivamente comprendono oltre 10mila anni di cura con oltre 2.700 pazienti inclusi nel programma di sperimentazione clinica. Alcuni pazienti sono stati trattati da più di 10 anni. Il programma di sviluppo clinico comprende dati provenienti da tre studi di fase III (CLARITY, CLARITY EXTENSION e ORACLE MS), lo studio di Fase II ONWARD e i dati di follow-up a lungo termine del registro prospettico di 8 anni PREMIERE. I risultati dell'efficacia e della sicurezza di questi studi hanno consentito una completa caratterizzazione del profilo benefici / rischio di cladribina compresse.

In pazienti con elevata attività di malattia, le analisi post hoc del trial biennale di fase III CLARITY hanno dimostrato che le compresse di cladribina, rispetto al placebo, hanno ridotto del 67% il tasso di annualizzato recidiva e dell’82% il rischio di progressione EDSS confermata a 6 mesi.

Come dimostrato dallo studio di FASE III CLARITY EXTENSION, negli anni 3 e 4 non è stato necessario alcun trattamento con cladribina.

Come aveva dichiarato il prof. Patti ai microfoni di PharmaStar in occasione dell’ultima edizione del congresso SIN, «questo farmaco è un linfocitopenizzante e agisce depletando i linfociti B e T, con un effetto più duraturo su questi ultimi. Questo meccanismo gli conferisce una efficacia duratura nel tempo. È quindi un farmaco che si utilizza con il classico meccanismo di induzione. È verosimile, perché non lo sappiamo ancora con certezza, che il paziente facendo solo due cicli di terapia in due anni possa rimanere sotto controllo anche per 5-6 anni. Con il meccanismo di induzione viene completamente ricostruito l’assetto immunitario del paziente e ciò in quel paziente modifica la storia naturale della malattia.»

Gli effetti collaterali più importanti rilevati negli studi registrativi sono stati la linfopenia, che può essere grave  le infezioni, tra cui quella da herpes zoster. La linfopenia potrebbe essere "duratura" poiché richiede ai pazienti più di un anno per raggiungere i livelli di CD4 pre-trattamento.

Il programma di sviluppo clinico di MAVENCLAD comprende diversi trial:

•    CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY) e la sua estensione: studio di fase III a due anni messo a punto per valutare l’efficacia e la sicurezza di cladribina compresse in monoterapia in pazienti con SMRR e la sua estensione a due anni messa a punto per fornire dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia della somministrazione prolungata di cladribina compresse per un periodo massimo di 4 anni.

•    ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): uno studio a due anni di Fase III, controllato con placebo, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di cladribina compresse in monoterapia nei pazienti a rischio di sviluppare sclerosi multipla (pazienti che hanno manifestato un primo evento clinico indicativo di SM).

•    ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disease): studio di Fase II controllato con placebo, disegnato principalmente per valutare la sicurezza e tollerabilità dell’impiego aggiuntivo del trattamento con cladribina compresse nei pazienti con forme recidivanti di SM, nei quali si è verificata una progressione della malattia nel corso di una terapia consolidata con interferone beta.

•    PREMIERE (PRospective observational long-term safEty registry of Multiple sclerosis patIEnts who have participated in CladRibinE clinical trials): registro osservazionale messo a punto per valutare la sicurezza a lungo termine di cladribina compresse. Il follow-up comprenderà più di 10.000 pazienti-anno (misura statistica che tiene conto complessivamente del numero di pazienti arruolati in uno o più studi clinici e del tempo che ciascuno di loro ha trascorso sottoposto a terapia), con un periodo di osservazione in alcuni pazienti di oltre 8 anni dalla terapia.