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Semaforo verde del Chmp per neratinib contro il cancro al seno HER2+

Il comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) della European Medicines Agency (Ema) si espresso a favore dell'approvazione dell'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) neratinib per il trattamento adiuvante esteso di pazienti adulte con carcinoma mammario in stadio iniziale, con recettori ormonali positivi (HR+) e con il recettore HER2 sovraespresso/amplificato dopo il trattamento postoperatorio con trastuzumab.

Il comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) della European Medicines Agency (Ema) si è espresso a favore dell'approvazione  dell’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) neratinib per il trattamento adiuvante esteso di pazienti adulte con carcinoma mammario in stadio iniziale, con recettori ormonali positivi (HR+) e con il recettore HER2 sovraespresso/amplificato dopo il trattamento postoperatorio con trastuzumab.

La Commissione europea esaminerà ora la raccomandazione del comitato e prenderà una decisione definitiva sull'approvazione o meno di neratinib negli Stati membri dell’Unione europea.
Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha approvato neratinib nel luglio 2017 per il trattamento adiuvante esteso delle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale HER2-positivo (HER2+) dopo trastuzumab adiuvante. Il via libera si è basato sui dati dello studio randomizzato di fase III ExteNET e dello studio di fase II CONTROL.

Nei dati disponibili al momento della revisione, l'analisi primaria dello studio ExteNET ha evidenziato un tasso di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) a 2 anni del 94,2% nelle pazienti trattate con neratinib contro 91,9% in quelle trattate con un placebo (HR 0,66; IC al 95% 0,49-0,90; P = 0,008).

I risultati hanno indicato che il beneficio avrebbe potuto variare in base allo stato dei recettori ormonali. Un'analisi esplorativa sui sottogruppi ha evidenziato che neratinib ha ridotto il rischio di recidiva del 51% (HR 0,49; IC al 95% 0,31-0,75) nelle pazienti HR+ contro il 7% nelle pazienti HR- (HR 0,93; IC al 95% 0,60-1,43).

Il principale problema di sicurezza associato a neratinib è risultato la diarrea; infatti, il 95% delle pazienti dello studio ExteNET trattate col farmaco ha manifestato quest’effetto collaterale, che è risultato di grado 3 nel 40% dei casi e ha indotto a sospendere la terapia nel 16,8%. Tuttavia, i risultati del trial di fase II CONTROL, attualmente in corso, suggeriscono che l'insorgenza e la gravità della diarrea nelle pazienti trattate con neratinib si possono controllare con una profilassi antidiarroica.

Lo studio ExteNET ha coinvolto 2840 pazienti che non presentavano segni di malattia dopo la chemioterapia adiuvante e un anno di trattamento adiuvante con trastuzumab. Le partecipanti sono state assegnate casualmente e in parti uguali al trattamento con neratinib 240 mg al giorno o un placebo per 12 mesi. Dopo l’ultimo emendamento dello studio, l'endpoint primario era l’iDFS a 2 anni e 28 giorni dalla randomizzazione.

L'età media delle partecipanti era di 52 anni e circa il 24% presentava un coinvolgimento linfonodale; in questo gruppo, il 47% delle donne aveva da uno a tre linfonodi positivi e il 30% ne aveva positivi non meno di quattro. La maggior parte delle pazienti (il 77%) era stata trattata con antracicline come chemioterapia adiuvante e il 94% di quelle HR+ aveva fatto un’appropriata terapia endocrina.
Al di là dei dati dell’analisi primaria, sono stati ottenuti ulteriori dati di follow-up da 2 a 5 anni post-randomizzazione in un’analisi esplorativa dell’iDFS.

Complessivamente, sono state riconsiderate 2117 pazienti (il 74,5%) delle 2840 incluse nell’analisi primaria, di cui 1028 nella coorte trattata con neratinib e 1089 nella coorte di controllo.
Nell'analisi aggiornata, l'iDFS a 2 anni è risultata del 94,3% nel braccio neratinib contro 91,7% nel braccio di controllo, mentre l’iDFS a 5 anni è risultata rispettivamente del 90,2% e 87,7% (HR stratificato 0,73; IC al 95% 0,57-0,92; P = 0,008).

Nel braccio neratinib, gli eventi avversi di grado 3/4 si sono verificati nel 50% delle pazienti e hanno portato all'interruzione del trattamento nel 28% di esse. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione di neratinib sono stati la diarrea (nel 16,8% dei casi), il vomito (nel 3,8%) e la nausea (nel 2,8%). Nel braccio trattato con il TKI, inoltre, il 7,3% delle partecipanti ha manifestato eventi avversi gravi non fatali, il più frequente dei quali è stato la diarrea.

Sebbene il protocollo dello studio ExteNET non prevedesse la profilassi antidiarroica, nello studio di fase II CONTROL, in corso, si è esaminata questa misura preventiva nelle pazienti HER2+, che sono state trattate con neratinib per un anno più una profilassi antidiarroica, somministrata durante i primi due cicli di trattamento da 28 giorni.
Al 13 gennaio 2017, 137 pazienti avevano fatto una profilassi con sola loperamide, 64 con loperamide più budesonide e 10 pazienti con loperamide più colestipolo. La durata mediana del trattamento con neratinib in questi tre gruppi era rispettivamente di 9,07, 2,83 e 0,56 mesi.

Confrontando la coorte dello studio CONTROL trattata con la sola loperamide-con i dati di sicurezza delle 1408 pazienti trattate con neratinib nello studio ExteNET, l'incidenza della diarrea di qualsiasi grado è risultata rispettivamente del 77% contro 95% e quella della diarrea di grado 3 rispettivamente del 31% contro 40%.

Anche le riduzioni del dosaggio dovute alla diarrea sono state meno frequenti nelle pazienti trattate con loperamide (7,3% contro 26,4%), così come quelle delle sospensioni del trattamento (13,9% contro 33,9%). Tuttavia, gli abbandoni dovuti a quest’effetto collaterali sono stati più comuni nella coorte trattata con loperamide che non in quella trattata con il solo niraparib (20,4% contro 16,8%).