Il Chmp dell’Ema ha dato parere positivo all’approvazione del farmaco orfano tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) per il trattamento orale dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTR) nei pazienti adulti con polineuropatia sintomatica. Si tratta di una progressiva e fatale malattia genetica neurodegenerativa, per la quale il trapianto di fegato è l'unica opzione di trattamento attualmente disponibile.

Dallo scorso mese di gennaio, ai sensi della legge n. 648/96, in attesa dell’approvazione dell’AIC tafamidis meglumine era già stato inserito nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale.

Il farmaco è entrato a far parte della pipeline di Pfizer nel 2010, con l’acquisizione di FoldRx, una piccola biotech americana situata a Cambridge nel Massachusetts. La società è specializzata nella ricerca sulle malattie rare caratterizzate da misfolding proteico.

Per essere funzionalmente attive, le proteine devono assumere una struttura tri-dimensionale seguendo una strada complicata del ripiegamento, codificato dalle sequenza di aminoacidi e condizionato dell’ambiente cellulare. Il ripiegamento proteico è essenziale per organismi viventi. Un piccolo errore in questo processo causa  una struttura ripiegata male (misfolding) che può portare a conseguenze anche letali.

È stato osservato che le proteine alterate (misfolded) mancano dell’attività funzionale. Per di più, queste protyeine alterate spesso si aggregano o interagiscono in modo patologico con altri componenti cellulari portando alla morte cellulare.
Possiamo distinguere i seguenti tipi le malattie da misfolding proteico: proteine alterate formano aggregati fibrillari tossici (malattie neurodegenerative); proteine alterate vengono degradate in protesomi; deficit di proteina= causa malattia; formazione di macrostrutture insolubili, che si depositano in tessuti.

Sono state individuate “malattie da misfolding proteico”, tra cui particolare attenzione è dedicata alle amiloidosi. Le amiloidosi sono un gruppo di malattie causate dal deposito sotto forma di fibrille in vari tessuti di proteine anomale, diverse in ciascun tipo di amiloidosi.

Amiloidosi da transtiretina
La amiloidosi da transtiretina (ATTR, MIM 176300) è la forma di amiloidosi ereditaria più frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina è sintetizzata principalmente dal fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo (RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo sviluppo della malattia. Si tratta quasi esclusivamente di mutazioni puntiformi che determinano la sostituzione di singoli residui aminoacidici.

Alcune mutazioni sono significativamente ricorrenti in alcune regioni geografiche italiane, ad esempio la variante Glu89Gln è prevalente in Sicilia nel territorio di Noto e Avola mentre la mutazione Val30Met è presente in un cluster di famiglie della provincia di Cuneo. Per queste varianti è ragionevole ipotizzare un effetto fondatore.

Il quadro clinico è generalmente dominato dal coinvolgimento del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo. Classicamente la neuropatia periferica esordisce con una sindrome del tunnel carpale spesso bilaterale e con parestesie agli arti inferiori. Le disestesie tendono a progredire in direzione centripeta. Nel tempo si osserva una difficoltà nell'esecuzione dei movimenti fini delle mani e la insorgenza di dolori urenti alle estremità a cui si associa un progressivo deficit di forza che può condurre a difficoltà nella deambulazione.

La neuropatia autonomica è spesso concomitante e solitamente determina impotenza, importanti alterazioni della motilità intestinale che si manifestano con stipsi ostinata alternata a diarrea, e ipotensione ortostatica sintomatica. Quasi sempre alla neuropatia si associa una cardiomiopatia restrittiva gradualmente progressiva. Nel caso di alcune mutazioni i sintomi e i segni attribuibili al coinvolgimento cardiaco possono rappresentare il quadro di esordio della malattia e possono dominarne l'evoluzione.