La Commissione Europea ha approvato trastuzumab deruxtecan per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico o non resecabile HR-positivo, HER2-low o HER2-ultralow. Questa decisione si basa sui risultati dello studio clinico di fase III DESTINY-Breast06, che ha dimostrato la superiorità del coniugato anticorpo farmaco rispetto alla chemioterapia standard, garantendo una sopravvivenza libera da progressione della malattia superiore a un anno.

Il carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo rappresenta circa il 70% dei casi di tumore al seno. Nonostante la classificazione HER2-negativa, molti di questi tumori mostrano livelli variabili di espressione di HER2. Attualmente, i trattamenti iniziali prevedono terapie ormonali, seguite da chemioterapia in caso di resistenza, sebbene le risposte terapeutiche e gli esiti siano spesso insoddisfacenti. La disponibilità di un'opzione terapeutica come trastuzumab deruxtecan potrebbe quindi rappresentare un'importante svolta per questi pazienti.

Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica presso l'Università degli Studi di Milano e Responsabile della Divisione di Early Drug Development presso l'Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Italia e sperimentatore principale dello studio, ha dichiarato: "Questa approvazione introduce una nuova opzione terapeutica per i tumori al seno metastatici HR-positivi che esprimono HER2. Nello studio DESTINY-Breast06, Enhertu ha superato la chemioterapia, garantendo una sopravvivenza libera da progressione di oltre un anno per le pazienti con carcinoma mammario metastatico HR-positivo, HER2-low o HER2-ultralow, dimostrando il vantaggio di trattare queste pazienti con Enhertu invece che con la chemioterapia."

Il meccanismo d'azione di trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che combina un anticorpo monoclonale anti-HER2 con un inibitore della topoisomerasi I (DXd). Il farmaco sfrutta il legame selettivo dell'anticorpo alla proteina HER2 per rilasciare in modo mirato il chemioterapico nelle cellule tumorali, aumentando l'efficacia del trattamento e riducendo gli effetti collaterali sistemici rispetto alla chemioterapia convenzionale. Questo meccanismo d'azione innovativo ha dimostrato un significativo beneficio clinico, migliorando la sopravvivenza e il controllo della malattia nei pazienti con carcinoma mammario HR-positivo con espressione HER2-low e HER2-ultralow.

Risultati dello studio DESTINY-Breast06
I dati dello studio DESTINY-Breast06 hanno evidenziato una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 38% nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia (HR 0,62; IC: 0,52-0,75; p<0,0001). Nella popolazione totale dello studio, il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stato di 13,2 mesi nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, rispetto a 8,1 mesi nei pazienti trattati con chemioterapia.

Questi risultati sono stati coerenti sia nei pazienti con espressione HER2-low sia in quelli con espressione HER2-ultralow. La sicurezza del farmaco si è dimostrata in linea con gli studi precedenti, senza emergere nuovi problemi di tollerabilità.

Cancro al seno ed espressione di HER2
Il cancro al seno è il secondo tumore più comune e una delle principali cause di morte legate al cancro in tutto il mondo. Nel 2022 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di cancro al seno con più di 665.000 decessi a livello globale. In Europa, ogni anno vengono diagnosticati circa 557.000 casi di cancro al seno. Sebbene i tassi di sopravvivenza siano elevati per le persone a cui viene diagnosticato un tumore al seno in fase iniziale, solo il 30% circa delle pazienti a cui viene diagnosticata o che progredisce verso la malattia metastatica sopravvive cinque anni dopo la diagnosi.

HR-positivo, HER2-negativo è il sottotipo di tumore al seno più comune, che rappresenta circa il 70% di tutti i tumori al seno. HER2 è una proteina tirosin-chinasica che promuove la crescita, espressa sulla superficie di molti tipi di tumori, compreso il tumore al seno.
Le pazienti con alti livelli di espressione di HER2 (IHC 3+ o 2+/ISH+) sono classificate come HER2-positive e trattate con terapie HER2-dirette, rappresentando circa il 15-20% di tutti i tumori al seno. Storicamente, i tumori che non erano classificati come HER2-positivi erano classificati come HER2-negativi.

Nello studio DESTINY-Breast06, circa l'85-90% delle pazienti con carcinoma mammario metastatico HR-positivo e HER2-negativo sottoposte a screening sono risultate HER2-basso o HER2-ultralow.

Prima dell'approvazione di Enhertu nel carcinoma mammario metastatico HER2-low e HER2-ultralow, basata sugli studi DESTINY-Breast04 e DESTINY-Breast06, non esistevano terapie mirate a HER2 approvate specificamente per le pazienti con espressione HER2-low o HER2-ultralow.

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