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Tumore al seno in fase avanzata, approvazione europea per alpelisib, primo e unico farmaco mirato per le mutazioni di PIK3CA

La Commissione europea ha approvato alpelisib in combinazione con fulvestrant per il trattamento di donne in postmenopausa e di uomini con tumore al seno avanzato, positivo per i recettori ormonali, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano (HR+/HER2-) con mutazioni di PIK3CA dopo progressione della malattia in seguito a monoterapia endocrina. Sviluppato da Novartis, sarÓ messo in commercio con il marchio Piqray.

Tumore al seno in fase avanzata, approvazione europea per alpelisib, primo e unico farmaco mirato per le mutazioni di PIK3CA

La Commissione europea ha dato il suo via libera all’immissione in commercio dell’inibitore di PIK3 alpelisib, in combinazione con fulvestrant, per il trattamento di donne in post-menopausa e di uomini con tumore al seno in stadio avanzato, positivo per i recettori ormonali, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-) e portatore di mutazioni del gene PIK3CA, che sono andati incontro a una progressione della malattia dopo essere stati sottoposti a una monoterapia endocrina.

Sviluppato da Novartis, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Piqray.

Alpelisib
Alpelisib è il primo e per ora unico trattamento specificamente approvato per pazienti con tumore al seno avanzato con mutazioni del gene PIK3CA, coinvolte nella crescita tumorale e normalmente associate a una scarsa risposta alla terapia. Ad oggi il farmaco è approvato in 47 Paesi, inclusi gli Stati Uniti e gli Stati membri dell’Unione europea.

Il farmaco è un inibitore della chinasi PIK3 sviluppato per il trattamento, in combinazione con fulvestrant, di donne in post-menopausa e di uomini con tumore al seno avanzato HR+/HER2-, con mutazioni di PIK3CA, rilevate sulla base di un test validato, in seguito alla progressione del tumore durante o dopo un regime ormonale.

«Alpelisib rappresenta nuova speranza per i pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata che presentano mutazioni del gene PIK3CA, tenuto conto anche che questi pazienti hanno purtroppo una prognosi complessiva peggiore. Queste mutazioni, oltre che per il carcinoma mammario, potrebbero rivelarsi di grande interesse anche in altri tumori, quali quelli della testa-collo e dell’ovaio e in questi tumori sono in corso studi per verificare l’efficacia dei farmaci diretti contro tali mutazioni» ha dichiarato Pierfranco Conte, Direttore della Divisione di Oncologia Medica 2 dell’Istituto Oncologico Veneto di Padova, che ha partecipato allo studio.



Le mutazioni di PIK3CA
«PIK3CA è il gene mutato più comune nel carcinoma mammario» ha spiegato Conte. «Circa il 40% dei pazienti con tumore HR+/HER2-, un sottotipo che rappresenta circa i due terzi di tutti i tumori mammari, presenta mutazioni attivanti di PIK3CA e rilevare la presenza di queste mutazioni è importante per trattare i pazienti con una terapia mirata» contro di esse.

Inoltre, ha sottolineato il professore, «le mutazioni di PIK3CA sono mutazioni stabili, che si riscontrano lungo tutto il decorso della malattia e sono presenti, anche se con frequenza un po’ inferiore, anche in altri tipi di tumore della mammella, il triplo negativo e l’HER2-positivo, e, con frequenze ancora più basse, anche in altri tumori, il che apre la strada a un potenziale impiego di alpelisib anche al di là dell’indicazione appena approvata».

Il pathway di PI3K
Il gene PIK3CA ha un ruolo chiave nella trasformazione neoplastica. Il gene, infatti, codifica per l’isoforma alfa della subunità catalitica (p110α) della fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato 3-chinasi (PI3K), un enzima lipidico costituito da due subunità: la subunità catalitica alfa, appunto, e una subunità regolatoria (p85).



 Il pathway di PI3K regola diverse funzioni cellulari, tra cui la proliferazione cellulare, la sopravvivenza, la sintesi delle proteine, il metabolismo glucidico, la migrazione cellulare, l’angiogenesi, ed è una delle vie di trasduzione del segnale attivate più comunemente in molti tipi di tumori solidi.



L’iperattivazione del pathway di PI3K ha un ruolo importante nella genesi tumorale, nella progressione della malattia e nella resistenza alla terapia endocrina. Tale pathway può essere attivato in modo costitutivo da diverse alterazioni genetiche, le più frequenti delle quali sono, appunto, le mutazioni attivanti di PIK3CA, che danno luogo a forma mutata e anomala della PI3K.

Gli inibitori di PI3K di prima generazione agivano contro diverse isoforme di PI3K, il che comportava un eccesso di tossicità e un’efficacia marginale. Alpelisib, invece, è un inibitore di nuova generazione specifico per l’isoforma alfa della subunità catalitica dell’enzima e altamente attivo sulla forma mutata.

Lo studio SOLAR-1
L’approvazione di alpelisib è il frutto dei risultati positivi dello studio di fase 3 SOLAR-1, pubblicato lo scorso anno sul New England Journal of Medicine. Il trial è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, nel quale si sono valutate efficacia e sicurezza di alpelisib in combinazione con fulvestrant, rispetto al solo fulvestrant (più un placebo), per il trattamento di uomini o donne in post-menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2-, in stadio avanzato, che avevano già fatto una precedente linea di terapia endocrina.

La sperimentazione ha coinvolto in tutto 572 pazienti, 341 dei quali con il gene PIK3CA mutato.

I partecipanti sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con fulvestrant (500 mg ogni 28 giorni, più il giorno 15 del primo ciclo) più alpelisib 300 mg al giorno oppure un placebo, fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, al ritiro del consenso o al decesso del paziente.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dagli sperimentatori nei pazienti con PIK3CA mutato. Inoltre, sono stati analizzati come endpoint secondari chiave la sicurezza nell’intera popolazione studiata e il tasso di risposta complessivo (ORR).

Con alpelisib, aumento significativo della PFS nei casi con PIK3CA mutato
I dati dimostrano che nel gruppo dei pazienti con il gene mutato, l’aggiunta di alpelisib a fulvestrant ha quasi raddoppiato la PFS mediana rispetto al solo fulvestrant. Infatti, con un follow-up mediano di 20 mesi, la PFS è risultata di 11 mesi nel braccio trattato con la combinazione dei due farmaci, contro 5,7 mesi nel braccio trattato con fulvestrant in monoterapia (HR 0,65; IC al 95% 0,50-0,85; P < 0,001).

«Nei pazienti con tumori in stadio avanzato, nei quali non è ancora possibile raggiungere la guarigione, l'obiettivo delle terapie è cronicizzare la malattia, tenendo sotto controllo la crescita tumorale, e a tale scopo c’è bisogno di molte opzioni terapeutiche, perché a un certo punto inevitabilmente il tumore diventa resistente al trattamento e bisogna quindi cambiare strategia. Quante più opzioni abbiamo, tanto più riusciamo a ottenere la cronicizzazione della malattia» ha ricordato Conte.

«Nello studio SOLAR-1, l’aggiunta di alpelisib a fulvestrant – un farmaco ormonale che viene di solito utilizzato in seconda linea, più raramente in prima linea, come trattamento ormonale per la malattia avanzata con recettori ormonali positivi – ha sostanzialmente raddoppiato la durata dell’efficacia del solo fulvestrant e rappresenta quindi un importante un importante passo avanti per cronicizzare sempre di più questo tumore» sottolineato il professore.

Inoltre, quando alpelisib è stato aggiunto a fulvestrant, l’ORR (un indicatore della percentuale di pazienti che presentano una riduzione di almeno il 30% delle dimensioni complessive del tumore) nei pazienti con malattia misurabile è più che raddoppiato rispetto a fulvestrant utilizzato come agente singolo: 35,7% contro 16,2%.

Eventi avversi per lo più reversibili e lievi
Dal punto di vista della sicurezza, nello studio SOLAR-1 gli eventi avversi sono apparsi in genere reversibili e per lo più di basso grado.

I più frequenti sono stati iperglicemia, disturbi gastrointestinali e rash cutaneo.

«Si tratta di in genere di effetti piuttosto modesti, che raramente impattano in modo importante sulla qualità di vita dei pazienti. L'unico disturbo che a volte, nei casi gravi, richiede un intervento terapeutico è l'aumento della glicemia, un effetto on-target di alpelisib, legato proprio all'effetto specifico del farmaco di inibizione del pathway di PIK3, che regola, tra gli altri, il metabolismo del glucosio» ha osservato l’autore.

L’importanza del test genetico
Ora che è approvato in Europa, e quando sarà disponibile anche in Italia, una volta concluso l’iter di negoziazione con l’Aifa, come si inserirà alpelisib nella pratica clinica e nell’algoritmo terapeutico per il tumore al seno?

A questo proposito, Conte ha ribadito l’importanza cruciale di sottoporre i pazienti con tumore al seno avanzato HR+/HER2- ai test per rilevare la presenza o meno di mutazioni di PIK3CA, per capire se possono essere candidabili al trattamento con alpelisib.

«Oggi giorno, in oncologia, l'arrivo di ogni farmaco a bersaglio molecolare richiede un ripensamento di tutta la strategia diagnostica, prima ancora che terapeutica, per identificare la specifica alterazione genetica che, se presente, predice l’efficacia di un dato farmaco mirato contro di essa», nel caso specifico alpelisib, ha osservato il professore.

«Dunque, è indispensabile che tutte le anatomie patologiche si attrezzino per ricercare l'eventuale presenza delle mutazioni di PIK3CA con un test validato, che può essere fatto su un campione di plasma, mediante biopsia liquida, e, qualora l’esito sia negativo, va ripetuto sul tessuto tumorale, per identificare i pazienti che possono beneficiare del trattamento con alpelisib» ha proseguito l’esperto.

In prospettiva, ha concluso Conte, «è essenziale che l'oncologo sappia sin dall'inizio se il tumore presenta o meno queste mutazioni, perché questo condiziona le sequenze terapeutiche. In presenza del gene mutato, la scelta della sequenza delle terapie ormonali sarà dettata da questa caratteristica, grazie alla quale si potrà usare in seconda linea la combinazione di alpelisib e fulvestrant, e si dovrà quindi scegliere per la prima linea un farmaco ormonale diverso da fulvestrant».

F. André, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New Engl J Med. 2019;380:1929-1940; doi: 10.1056/NEJMoa1813904
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