Tumore al seno triplo negativo, approvazione europea vicina per atezolizumab

Ema

Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali ha raccomandato l'approvazione della combinazione in prima linea di atezolizumab più nab-paclitaxel per il trattamento di pazienti adulti con un tumore al seno triplo negativo (TNBC) PD-L1-positivo, non resecabile, localmente avanzato o metastatico.

Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali ha raccomandato l'approvazione della combinazione in prima linea di atezolizumab più nab-paclitaxel per il trattamento di pazienti adulti con un tumore al seno triplo negativo (TNBC) PD-L1-positivo, non resecabile, localmente avanzato o metastatico.

La raccomandazione del Chmp, che si riferisce a pazienti con un livello di espressione PD-L1 ≥1%, si basa sui dati dello studio di fase III IMpassion130, in cui l'aggiunta dell'inibitore PD-L1 atezolizumab a nab-paclitaxel ha ridotto il rischio di progressione o morte del 38% rispetto al solo nab-paclitaxel in questa popolazione di pazienti.

La Commissione europea prenderà ora la sua decisione finale sull'approvazione del regime terapeutico. Negli Usa, l’Fda aveva già dato io suo via libera nel mese di marzo.

“Il carcinoma mammario metastatico triplo-negativo, PD-L1 positivo rappresenta una delle tipologie di tumore della mammella più aggressive e difficili da trattare” afferma il Prof. Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Mammaria e Toracica dell’Istituto Nazionale dei Tumori, Fondazione Pascale di Napoli  “I risultati positivi dello studio IMpassion130, dimostrano per la prima volta che l’utilizzo di una immunoterapia come atezolizumab in associazione alla chemioterapia possa generare un vantaggio terapeutico in termini di controllo della malattia e di sopravvivenza. Si tratta di un risultato particolarmente importante perché riguarda una popolazione di pazienti per la quale non si avevano a disposizione, ad oggi, delle armi terapeutiche mirate e che apre la strada all’utilizzo dell’immunoterapia nel tumore della mammella”.

"Questa raccomandazione del Chmp segna una svolta nel trattamento del cancro al seno tri-negativo, un tipo aggressivo di cancro al seno con elevate esigenze mediche non soddisfatte", ha dichiarato in un comunicato Sandra Horning, direttore medico di Roche e responsabile dello sviluppo di prodotti globali. "Con l'annuncio di oggi, speriamo che le persone che vivono in Europa con il cancro al seno metastatico triplo-negativo PD-L1-positivo avranno presto una nuova opzione di trattamento ".

Studio IMpassion 130
Lo studio IMpassion130 ha valutato in doppio cieco l'efficacia e la sicurezza dell'inibitore PD-L1 più chemioterapia rispetto al solo nab-paclitaxel nelle pazienti naive con TNBC metastatico. Le pazienti sono state randomizzate 1:1 per ricevere nab-paclitaxel a 100 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo di 28 giorni con atezolizumab a 840 mg per via endovenosa (n = 451) nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni o con placebo (n = 451). Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile.

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) sia nella popolazione intent-to-treat (ITT) che in quella PD-L1-positiva; gli endpoint secondari erano il tasso di risposta globale, la durata della risposta e la sicurezza. I pazienti sono stati stratificati mediante l'uso precedente di taxani, metastasi epatiche e l'espressione di PD-L1, che è stata definita positiva almeno all'1% sulle cellule immunitarie che filtrano il tumore.

I risultati dell'analisi PFS primaria nella popolazione PD-L1-positiva hanno dimostrato una PFS mediana clinicamente significativa di 7,5 mesi con atezolizumab/nab-paclitaxel e di 5 mesi con chemioterapia (HR, 0.62; 95% CI, 0.49-0.78; P <.0001).1,2 Inoltre, i tassi di PFS a 1 anno erano rispettivamente del 29% (95% CI, 22%-36%) e 16% (95% CI, 11%-22%) con atezolizumab/nab-paclitaxel e nab-paclitaxel.

Nella popolazione ITT, la PFS mediana con atezolizumab/nab-paclitaxel e nab-paclitaxel era di 7.2 mesi (95% CI, 5.6-7.5) e 5.5 mesi (95% CI, 5.3-5.6), rispettivamente (HR, 0.80; 95% CI, 0.69-0.92; P = .0025). Inoltre, i tassi di PFS a 1 anno erano del 24% (95% CI, 20%-28%) nel braccio combinato e del 18% (95% CI, 14%-21%) nel braccio nab-paclitaxel.

Per essere idonei all'arruolamento, le pazienti dovevano aver avuto un TNBC metastatico o inoperabile localmente avanzato senza una precedente terapia per la loro malattia avanzata con un ECOG performance status di 0 o 1. La chemioterapia preventiva in ambiente curativo, compresi i taxani, era consentita se l'intervallo libero da trattamento era più lungo di 12 mesi.

Per quanto riguarda la sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi di tutti i gradi (EA) erano simili tra i due bracci. I più comuni AE di grado 3/4 con atezolizumab/nab-paclitaxel e nab-paclitaxel erano rispettivamente neutropenia (8% vs 8%), diminuzione della conta dei neutrofili (5% vs 3%), neuropatia periferica (6% vs 3%), affaticamento (4% vs 3%) e anemia (3% vs 3%).

Analisi dello studio presentata all’ASCO
Un’analisi più recente presentata al congresso dell’ASCO ha un pò raffreddato gli entusiasmi iniziali  in quanto si è visto che con il prosieguo della terapia e del follow up che era arrivato a 24 mesi non si è osservato alcun benefico statisticamente significativo sulla overall survival, nè in tutti i pazienti e nemmeno analizzando quelle con valori elevato di PDL1, anche se in questo secondo caso il trend numerico è favorevole.

La sopravvivenza globale mediana nella popolazione con l'intenzione di trattare era di 21,0 mesi nel gruppo degli atezolizumab e di 18,7 mesi nel gruppo placebo, con un rapporto di rischio non significativo di 0,86 (P = .0777).

Il tasso di sopravvivenza complessiva a 24 mesi era del 42% con atezolizumab e del 39% con placebo.
La sopravvivenza globale mediana con chemioterapia standard nel carcinoma mammario metastatico triplo negativo è di circa 18 mesi.

C'era una differenza numerica, tuttavia, nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 più elevata. Tra gli individui positivi al PD-L1, la sopravvivenza globale mediana è stata di 25,0 mesi in quelli che hanno assunto atezolizumab e di 18,0 mesi per il placebo, con un hazard ratio non significativo di 0,71.

IIn questo sottogruppo (PD-L1 elevato) l tasso di sopravvivenza complessiva a 24 mesi è stato rispettivamente del 51% e del 37%.

Invece, nella popolazione negativa al PD-L1, la sopravvivenza globale mediana è stata di 19,7 mesi nei pazienti atezolizumab e di 19,6 mesi nel gruppo placebo.

Schmid ha detto che il 61% dei pazienti affetti da atezolizumab e il 65% di quelli atezolizumab e il 65% di quelli a cui è stato somministrato il placebo hanno continuato a ricevere un altro trattamento, con il 42% e il 45%, rispettivamente, che hanno ricevuto un antimetabolita come la gemcitabina e il 27% in entrambi i gruppi che ricevono un derivato del platino.

Schmid P. IMpassion130: Results from a global, randomised, double-blind, phase 3 study of atezolizumab (atezo) + nab-paclitaxel (nab-P) vs placebo + nab-P in treatment-naive, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). In: Proceedings from the 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA1_PR

IMpassion130: updated overall survival (OS) from a global, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of atezolizumab (atezo) + nab-paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) ASCO Congress, abstract 1003