La Commissione europea ha approvato sacituzumab govitecan in combinazione con pembrolizumab per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) localmente avanzato non resecabile o metastatico, mai trattati con una terapia sistemica per la malattia metastatica e con tumori PD-L1 positivi, definiti da un Combined Positive Score (CPS) ≥10.

La decisione si basa sui risultati dello studio di fase III ASCENT-04/KEYNOTE-D19, nel quale la combinazione ha ridotto del 35% il rischio di progressione della malattia o morte rispetto all'attuale strategia basata su chemioterapia più pembrolizumab.

L'approvazione segna un cambiamento importante nello scenario terapeutico del TNBC metastatico: sacituzumab govitecan diventa infatti il primo antibody-drug conjugate (ADC) approvato nell'Unione europea in combinazione con un'immunoterapia per il trattamento di prima linea di questa popolazione.

La decisione arriva inoltre a breve distanza dall'approvazione europea, ottenuta a giugno 2026, di sacituzumab govitecan in monoterapia come trattamento di prima linea dei pazienti con TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico non candidabili a un inibitore di PD-1 o PD-L1.

Nel loro insieme, le due indicazioni consentono quindi l'impiego dell'ADC in prima linea nel TNBC metastatico attraverso i diversi status di PD-L1: associato a pembrolizumab nei tumori con CPS ≥10 e in monoterapia nei pazienti non candidabili all'immunoterapia.

Un tumore aggressivo con ancora poche opzioni terapeutiche
Il carcinoma mammario triplo negativo rappresenta circa il 15% dei tumori della mammella e prende il nome dall'assenza dei recettori per estrogeni e progesterone e dalla mancanza di sovraespressione/amplificazione di HER2.

Proprio l'assenza di questi bersagli limita la possibilità di utilizzare alcune delle terapie mirate che hanno profondamente modificato il trattamento di altri sottotipi di carcinoma mammario.

Il TNBC tende inoltre ad avere un comportamento biologico aggressivo, con un rischio relativamente elevato di recidiva e metastatizzazione. Una volta raggiunta la fase metastatica, la prognosi rimane sfavorevole e la necessità di trattamenti più efficaci in prima linea è quindi particolarmente rilevante.

Negli ultimi anni l'introduzione dell'immunoterapia nei tumori PD-L1 positivi e degli ADC ha iniziato a modificare questo scenario. L'approvazione europea di sacituzumab govitecan più pembrolizumab porta ora queste due strategie insieme fin dalla prima linea.

ASCENT-04: ADC più immunoterapia contro chemio più immunoterapia
L'approvazione europea è basata sui risultati dello studio di fase III ASCENT-04/KEYNOTE-D19 (NCT05382286).

Il trial ha arruolato pazienti con TNBC localmente avanzato non operabile o metastatico precedentemente non trattato nel setting avanzato. Per i pazienti che avevano ricevuto una terapia nel setting curativo era richiesto un intervallo di almeno sei mesi dalla conclusione del trattamento.

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere sacituzumab govitecan 10 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni più pembrolizumab 200 mg il giorno 1, oppure pembrolizumab associato a una chemioterapia scelta dallo sperimentatore tra paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina più carboplatino.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco. Tra gli endpoint secondari figuravano sopravvivenza globale, tasso di risposta obiettiva, durata della risposta, sicurezza e qualità di vita.

Ridotto del 35% il rischio di progressione o morte
Il risultato principale dello studio è stato nettamente favorevole alla combinazione sperimentale.

La PFS mediana ha raggiunto 11,2 mesi con sacituzumab govitecan più pembrolizumab rispetto a 7,8 mesi con chemioterapia più pembrolizumab.

L' hazard ratio è risultato pari a 0,65 (IC 95% 0,51-0,84; P=0,0009), corrispondente a una riduzione del 35% del rischio di progressione della malattia o morte.

Si tratta di un vantaggio di circa 3,4 mesi in termini di PFS mediana, ottenuto sostituendo la chemioterapia convenzionale con un ADC diretto contro Trop-2, mantenendo pembrolizumab come componente immunoterapica.

Anche il tasso di risposta obiettiva è risultato superiore con la nuova combinazione: 61% rispetto al 55% osservato con chemioterapia più pembrolizumab.

Al momento dell'analisi utilizzata per la decisione regolatoria, i dati sulla sopravvivenza globale erano ancora immaturi.

Come funziona sacituzumab govitecan
Sacituzumab govitecan è un antibody-drug conjugate diretto contro Trop-2, un antigene di superficie altamente espresso in numerosi tumori solidi e presente in oltre il 90% dei carcinomi mammari.

L'ADC è costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro Trop-2 collegato attraverso un linker idrolizzabile a SN-38, metabolita attivo dell'irinotecan e potente inibitore della topoisomerasi I.

Il legame dell'anticorpo con Trop-2 consente di concentrare il payload citotossico in prossimità delle cellule tumorali. La particolare struttura del linker permette inoltre il rilascio di SN-38 nel microambiente tumorale, determinando un cosiddetto bystander effect, attraverso il quale possono essere colpite anche cellule tumorali circostanti.

L'associazione con pembrolizumab aggiunge a questa attività citotossica mirata il blocco immunologico di PD-1, con l'obiettivo di ripristinare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule neoplastiche.

Un possibile nuovo standard in prima linea
Il confronto utilizzato in ASCENT-04 è particolarmente significativo perché il braccio di controllo non era costituito dalla sola chemioterapia, ma da chemioterapia più pembrolizumab, una strategia consolidata per i pazienti con TNBC metastatico PD-L1 positivo.

Il beneficio osservato suggerisce quindi che anticipare sacituzumab govitecan alla prima linea e associarlo all'immunoterapia possa migliorare il controllo della malattia rispetto all'approccio chemio-immunoterapico.

«L'approvazione di sacituzumab govitecan più pembrolizumab rappresenta un progresso significativo nel trattamento dei pazienti con TNBC metastatico PD-L1 positivo», ha affermato Evandro de Azambuja, responsabile del Medical Support Team del Jules Bordet Institute di Bruxelles e sperimentatore di ASCENT-04.

Secondo l'oncologo, il regime contribuisce a ridefinire lo standard terapeutico offrendo una nuova possibilità di prima linea a pazienti affetti da una forma particolarmente aggressiva di carcinoma mammario.

Il profilo di sicurezza

Nel trial ASCENT-04, gli eventi avversi più frequentemente osservati con sacituzumab govitecan più pembrolizumab comprendevano diarrea, nausea, fatigue, alopecia, stipsi, rash, vomito, dolore addominale e cefalea.

Tra le reazioni avverse gravi più frequenti sono state riportate neutropenia febbrile nel 7% dei pazienti, neutropenia nel 6% e diarrea nel 5%.

Gli eventi avversi gravi si sono verificati complessivamente nel 38% dei pazienti, mentre il 7% ha interrotto sacituzumab govitecan a causa di eventi avversi.

Neutropenia e diarrea rappresentano quindi due tossicità particolarmente importanti da conoscere e gestire durante il trattamento.

Sacituzumab govitecan anticipato alla prima linea

L'elemento probabilmente più rilevante della decisione europea è l'ulteriore anticipazione dell'impiego di sacituzumab govitecan nel percorso terapeutico del TNBC metastatico.

Il farmaco era inizialmente entrato nella pratica clinica nelle pazienti già sottoposte a più linee terapeutiche. I nuovi studi ASCENT-03 e ASCENT-04 ne hanno invece valutato l'impiego fin dalla prima linea.

A giugno 2026 la Commissione europea aveva già approvato sacituzumab govitecan in monoterapia in prima linea per i pazienti con TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico non precedentemente trattati per la malattia metastatica e non candidabili a un trattamento con inibitori PD-1/PD-L1, sulla base dello studio ASCENT-03.

La nuova autorizzazione aggiunge ora i pazienti PD-L1 positivi con CPS ≥10, nei quali sacituzumab govitecan viene utilizzato in combinazione con pembrolizumab sulla base di ASCENT-04.

Il risultato è un cambiamento sostanziale del posizionamento dell'ADC: sacituzumab govitecan può ora essere utilizzato in Europa fin dalla prima linea del TNBC metastatico sia nel contesto PD-L1 positivo, in associazione all'immunoterapia, sia nei pazienti non candidabili agli inibitori PD-1/PD-L1, come monoterapia.

Bibliografia

European Commission expands role of Gilead's Trodelvy in first-line metastatic triple-negative breast cancer across PD-L1 status. Gilead Sciences. August 24, 2026.

ASCENT-04/KEYNOTE-D19. Study of sacituzumab govitecan and pembrolizumab versus treatment of physician's choice and pembrolizumab in previously untreated locally advanced inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. NCT05382286.

European Medicines Agency. Trodelvy – opinion on variation to marketing authorisation. CHMP, July 2026.