L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha approvato pertuzumab per le pazienti con carcinoma mammario metastatico (mBC) HER2-positivo. Pertuzumab è stato approvato in combinazione con trastuzumab e docetaxel per il trattamento di pazienti adulte affette da cancro della mammella metastatico (mBC) o localmente ricorrente non resecabile HER2-positivo non sottoposte precedentemente a una terapia anti-HER2 o chemioterapia per il tumore metastatico.

L'approvazione europea giunge dopo che lo studio di fase III CLEOPATRA ha dimostrato che la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia fornisce alle pazienti una mediana di 6,1 mesi sopravvivenza senza peggioramento della malattia (Sopravvivenza Libera da Progressione, PFS) e una riduzione pari al 34% del rischio di mortalità (sopravvivenza totale) rispetto alla sola combinazione di trastuzumab e chemioterapia.

Pertuzumab è un esempio della Medicina Personalizzata di Roche, in quanto si tratta di un farmaco mirato al recettore HER2, una proteina presente in quantità elevate sulla superficie esterna delle cellule in una categoria di carcinomi della mammella che vengono pertanto definiti HER2-positivi. Un test diagnostico per l'HER2 viene utilizzato per determinare la positività delle cellule tumorali. Pertuzumab agisce in maniera complementare a trastuzumab, poiché i due farmaci bersagliano regioni diverse del recettore HER2.

Trastuzumab è stato il primo anticorpo monoclonale sviluppato per il trattamento del cancro della mammella HER2-positivo e ha aumentato la sopravvivenza per le pazienti tanto da renderla analoga a quella delle pazienti con tumore mammario HER2-negativo. Prima del trattamento con trastuzumab, gli esiti di sopravvivenza attesi per le pazienti con diagnosi di tumore mammario HER2-positivo erano inferiori rispetto a quelli delle pazienti con malattia HER2-negativa.1 Nello studio CLEOPATRA, pertuzumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia ha dimostrato di estendere ulteriormente i tempi di sopravvivenza per le pazienti affette da questa forma aggressiva di tumore. 

Pertuzumab è oggi approvato nell'Ue, negli USA e in Svizzera per il trattamento di pazienti affette da mBC HER2-positivo non sottoposte precedentemente a terapia per la malattia metastatica. Ulteriori approvazioni sono previste per il 2013.

Informazioni su pertuzumab
Pertuzumab è progettato specificamente per impedire al recettore HER2 di unirsi (“dimerizzare”) con altri recettori sempre della famiglia HER (EGFR/HER1, HER3 e HER4) sulla superficie delle cellule, un processo che si ritiene svolga un ruolo importante nella crescita e sopravvivenza del tumore. Il legame di pertuzumab all’HER2 è in grado altresì di stimolare il sistema immunitario dell'organismo al fine di distruggere le cellule tumorali. Sembra quindi che la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia fornisca un blocco più completo delle vie di trasduzione del segnale di HER.

Lo studio CLEOPATRA
CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III.2 Lo studio ha valutato il profilo di sicurezza ed efficacia di pertuzumab combinato con trastuzumab e chemioterapia a base di docetaxel rispetto al solo trastuzumab e chemioterapia più placebo in 808 pazienti affette da mBC HER2-positivo non trattato precedentemente o con una ricaduta successiva a una terapia con indicazione adiuvante (dopo l'intervento chirurgico) o neoadiuvante (prima dell'intervento chirurgico).  

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario rappresentato dalla PFS e l'endpoint secondario, l'OS. Le pazienti trattate con pertuzumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia riportano una riduzione statisticamente significativa, pari al 38%, del rischio di peggioramento della malattia  (sopravvivenza libera da progressione; PFS, HR=0,62, valore di p =<0,0001) rispetto alle pazienti trattate con trastuzumab e chemioterapia.

Lo studio ha dimostrato che la PFS mediana è migliorata di 6,1 mesi, da 12,4 mesi per le pazienti trattate con trastuzumab e chemioterapia, a 18,5 mesi per quelle trattate con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia.3 Il rischio di mortalità è stato ridotto in maniera significativa (34%) per le pazienti trattate con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia, rispetto a quelle trattate con trastuzumab e chemioterapia (sopravvivenza totale, HR=0,66; P=0,0008).

La sopravvivenza globale mediana è stata superiore a 3 anni (37,6 mesi) per le pazienti sottoposte a trastuzumab e chemioterapia.2 Al momento dell'analisi, la sopravvivenza totale mediana non era ancora stata raggiunta nelle pazienti in trattamento con la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia, poiché più della metà di queste era ancora in vita. 

Nello studio CLEOPATRA, le reazioni avverse più comuni (tasso superiore al 30%) osservate con la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia sono state: diarrea, perdita dei capelli, diminuzione della conta dei globuli bianchi (leucopenia) associata o no a febbre, disturbi gastrici, affaticamento, rash cutaneo e neuropatia periferica (insensibilità, formicolio o danni al sistema nervoso). Gli eventi avversi di Grado 3-4 più comuni (tasso superiore al 2%) sono state: leucopenia con o senza febbre, riduzione dei neutrofili ( un tipo specifico di globuli bianchi), diarrea, danni al sistema nervoso (neuropatia periferica), riduzione della conta dei globuli rossi, debolezza e affaticamento.3

Il tumore al seno
Il carcinoma mammario rappresenta la forma di cancro più comune al mondo tra le donne.4 Ogni anno vengono diagnosticati nel mondo circa 1,4 milioni di nuovi casi di carcinoma mammario e oltre 450.000 donne muoiono annualmente a causa di questa malattia.4 Nel tumore al seno HER2-positivo, il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2) è presente in maggiori quantità sulla superficie delle cellule tumorali. Questo viene definito “positività all'HER2” e interessa circa il 15-20% delle donne affette da cancro al seno.5 Si tratta di una forma particolarmente aggressiva della malattia.6

BIBLIOGRAFIA
1. Dawood S, et al. Prognosis of Women With Metastatic Breast Cancer by HER2 Status and Trastuzumab Treatment: An Institutional-Based Review. J Clin Oncol. 2010: 28, 92-98
2. Swain S, et al. Confirmatory overall survival analysis of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. Poster presentation at the 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract # P5-18-26
3. Baselga J, Cortes J, Sung-Bae K, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med.2012; 366:109–119.
4. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.
5. Wolff A.C et al. American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med—Vol 131, January 2007.
6. Slamon D et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2011; 365:1273-83