Tumore del polmone, approvazione europea per osimertinib

Con procedura accelerata, la Commissione europea ha approvato in via condizionata l'uso di osimertinib per il trattamento dei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in fase metastatica positivi alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm) e positivi alla mutazione T790M dell'EGFR, la cui malattia sia progredita nonostante l'impiego di una terapia con un inibitore tirosin chinasico. Sviluppato da AstraZeneca sarà posto in commercio con il marchio Tagrisso.

Con procedura accelerata, la Commissione europea ha approvato in via condizionata l'uso di osimertinib per il trattamento dei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o in fase metastatica positivi alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm) e positivi alla mutazione T790M del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), la cui malattia sia progredita nonostante l'impiego di una terapia con un inibitore tirosin chinasico.

Sviluppato da AstraZeneca sarà posto in commercio con il marchio Tagrisso.

L’eleggibilità al trattamento con osimertinib dipenderà dallo stato della mutazione, che verrà stabilito attraverso un test diagnostico validato basato su un campione di tessuto tumorale o sul plasma. La disponibilità di un esame del sangue per il rilevamento del DNA tumorale circolante (ctDNA) offre a medici e pazienti diverse opzioni per identificare la mutazione T790M.

AZD9291 è un inibitore irreversibile e altamente selettivo che agisce sia sull'attivazione della sensibilizzazione EGFRm, sia sulla mutazione T790M che sviluppa resistenza, non interferendo con l'attività dell'EGFR non mutato wild-type.
Il farmaco è stato sviluppato per minimizzare l’impatto su due recettori biologici, noti come il recettore dell'insulina (IR) e il recettore del fattore di crescita insulino-simile (IGFR), al fine di ridurre il rischio di iperglicemia (elevati livelli di glucosio nel sangue). L'iperglicemia può portare alla necessità di trattare i pazienti con farmaci supplementari.

Il Dr Matthew Peters, Presidente del Global Lung Cancer Coalition, ha aggiunto: “È un momento straordinario nell’ambito dei trattamenti per i pazienti che convivono con un tumore al polmone. La capacità di caratterizzare precisamente i pazienti con diversi tipi di carcinoma polmonare sulla base delle mutazioni genetiche e di prevedere la loro risposta ai trattamenti mirati offre un approccio più preciso ed efficiente nella cura del tumore ai polmoni. I pazienti con le mutazioni comuni sensibilizzanti dell’EGFR e con mutazione T790M hanno risposte insoddisfacenti alle terapie standard. La possibilità di testare lo stato della T790M nei pazienti con carcinoma polmonare, utilizzando un campione tumorale o un semplice esame del sangue, e di indirizzare i pazienti verso un farmaco, come osimertinib, appositamente concepito per le loro mutazioni, offre grandi prospettive in termini di esiti terapeutici duraturi”.

Gli studi registrativi
L’approvazione dell’Unione europea di osimertinib si basa sui dati provenienti da due studi di fase II (AURA extension e AURA2) e dalla coorte di espansione dello studio di fase I AURA, che hanno dimostrato l’efficacia in 474 pazienti affetti da NSCLC con mutazione T790M dell’EGFR, progredito durante o dopo un trattamento con un EGFR-TKI. Negli studi di fase II combinati, il tasso di risposta obiettiva (ORR, una misura della riduzione del tumore) era pari al 66% e nello studio di fase I al 62%. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) era di 9,7 mesi negli studi di fase II combinati e di 11 mesi nello studio di fase I. La durata mediana della risposta (DOR) nello studio di fase I era di 9,7 mesi, mentre negli studi di fase II combinati, la DOR mediana non è stata raggiunta.

Gli eventi avversi più comuni, in base ai dati provenienti dai due studi AURA di fase II, erano in genere di entità da lieve a moderata e includevano diarrea (42% tutti i gradi; 1,0% grade 3/4), eruzioni cutanee (41% tutti i gradi; 0,5% grado 3/4), cute secca (31% tutti i gradi; 0% grado 3/4) e tossicità ungueale (25% tutti i gradi; 0% grado 3/4). Avvertenze e precauzioni includono pneumopatia interstiziale e prolungamento dell’intervallo QT.
Il farmaco ha ottime potenzialità cliniche e anche economiche. Secondo l’azienda potrebbe arrivare anche a vendite annue di $3 miliardi. Gli analisti di Thomson Reuters Cortellis sono più prudenti e ritengono che il potenziale del farmaco sia di circa $1 miliardi l’anno entro il 2020.

Studi in corso
Osimertinib è in fase di indagine nel trial confermativo di fase III AURA3, studio che confronta osimertinib rispetto a chemioterapia con doppietta a base di platino nei pazienti con NSCLC metastatico, localmente avanzato, positivo a T790M dell’EGFR che hanno sperimentato una progressione della malattia in seguito a una precedente terapia con inibitori della proteina tirosina-chinasi (TKI) dell’EGFR. É in fase di studio anche nel trattamento adiuvante del tumore del polmone e nell’ambito della terapia di prima linea avanzata, anche nei pazienti con metastasi cerebrali, nonché in combinazione con altri farmaci.

Tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Il tumore al polmone è una delle principali cause di morte sia tra gli uomini che tra le donne e rappresenta circa un terzo di tutte le morti per cancro, superando la mortalità del tumore al seno, alla prostata e del colon-retto messi insieme.
I pazienti con la forma mutata dell’EGFR, che si verifica nel 10-15 percento dei casi di NSCLC in Europa e nel 30-40 percento dei casi di NSCLC in Asia, sono particolarmente responsivi al trattamento con gli inibitori EGFR-TK attualmente disponibili che bloccano la via di trasduzione cellulare del segnale che porta alla crescita delle cellule tumorali. Tuttavia, i tumori sviluppano quasi sempre resistenza al trattamento, portando alla progressione della malattia. In circa due terzi dei pazienti trattati con gli inibitori EGFR-TK approvati, gefitinib, erlotinib o afatinib, tale resistenza è causata dalla mutazione secondaria T790M.

Allo stato attuale, non è disponibile nessuna target theraphy approvata per il trattamento dei tumori con la resistenza a questa mutazione.

Le mutazioni a carico del recettore EGFR possono determinare una crescita cellulare incontrollata e la formazione del tumore. Osimertinib ha come bersaglio sia la mutazione dell’EGFR che innesca lo sviluppo del cancro, sia la mutazione T790M, che favorisce la resistenza del tumore ai trattamenti disponibili con i TKI dell’EGFR.