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Tumori neuroendocrini (NET) gastrici e polmonari, approvazione europea per everolimus

La Commissione Europea ha approvato everolimus (Afinitor, Novartis) per l'impiego quale trattamento per i pazienti con tumori neuroendocrini (NET, nonfunctional neuroendocrine tumors) di origine gastrointestinale o polmonare non operabili o metastatici.

La Commissione Europea ha approvato everolimus (Afinitor, Novartis) per l’impiego quale trattamento per i pazienti con tumori neuroendocrini (NET, nonfunctional neuroendocrine tumors) di origine gastrointestinale o polmonare non operabili o metastatici.

Nello studio randomizzato e controllato RADIANT-4, pubblicato di recente su The Lancet, che ha coinvolto 302 pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non funzionali, progressivi e avanzati, nell’analisi dei dati centralizzata everolimus ha mostrato di prolungare in modo significativo, di 7,1 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo: 11 mesi con everolimus vs 3,9 mesi con placebo (HR 0,48; IC al 95% 0,35-0,67; P < 0,00001). L’analisi condotta dai singoli ricercatori ha evidenziato dati ancora più favorevoli: 14,0 mesi di PFS con everolimus vs 5,5 mesi con placebo (HR, 0.39; 95% CI, 0,28-0,54; P <0,001).



Nello studio RADIANT-4, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 a ricevere la migliore terapia di supporto (BSC) più everolimus a 10 mg al giorno (n = 205) o placebo (n = 97). I tumori erano localizzati nel tratto GI (n = 175), polmone (n = 90), o erano di origine ignota (n = 36). L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione. Gli outcome secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la risposta, e la sicurezza.

"Con questa decisione, Afinitor è ora approvato in Europa per il trattamento dei tre tipi più comuni di NET," ha dichiarato Bruno Strigini, presidente, Novartis Oncology. "Come azienda che è stata a lungo dedicata a promuovere la cura per pazienti con NET, siamo lieti che questo nuovo traguardo renda Afinitor a disposizione dei pazienti nell'UE che in precedenza avevano poche o nessuna opzione di trattamento approvata."

Gli eventi avversi gravi più comuni riportati in più del 5% dei pazienti nel sottogruppo con tumori del tratto gastrointestinale sono stati ipertensione, diarrea, dolore addominale, stomatite, insufficienza renale acuta e affaticamento.

I tumori neuroendocrini sono considerati rari, ma sembra che la loro incidenza sia in aumento.

Tumori NET
I NET sono un raro tipo di tumore che ha origine nelle cellule neuroendocrine presenti in tutto l’organismo, ma più frequentemente nel tratto gastrointestinale, nei polmoni o nel pancreas. I NET possono essere funzionanti o non funzionanti: i NET funzionanti danno origine a sintomi causati dalla secrezione di ormoni e di altre sostanze; i NET non funzionanti possono produrre sintomi causati dalla crescita del tumore, come il blocco, il dolore e il sanguinamento intestinale. Al momento della diagnosi, il 5-44% dei pazienti con NET nel sistema gastrointestinale e il 28% dei pazienti con NET polmonare presentano una malattia in fase avanzata, il tumore si è cioè diffuso in altre parti del corpo ed è pertanto più difficile da trattare.

Lo studio RADIANT-4
RADIANT-4 (RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors) è uno studio prospettico multicentrico di Fase III, in doppio cieco, randomizzato a gruppi paralleli, controllato con placebo. Lo studio clinico ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di everolimus più la migliore terapia di supporto (BSC, best supportive care) rispetto al placebo più BSC in 302 pazienti con NET di origine gastrointestinale o polmonare in progressione, ben differenziati, non funzionanti e in fase avanzata.

Tutti i pazienti hanno ricevuto la BSC durante il trattamento, la quale escludeva agenti antitumorali come gli analoghi della somatostatina (SSA, somatostatin analogue). I pazienti dovevano avere cessato il trattamento con SSA da 4 settimane prima di poter essere arruolati nello studio. Everolimus ha dimostrato un’efficacia simile, indipendentemente dal fatto che il paziente avesse ricevuto una precedente terapia con SSA o meno. I pazienti non avevano alcuna anamnesi o sintomi attivi di sindrome carcinoide, e avevano una progressione di malattia documentata entro i 6 mesi precedenti. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere quotidianamente per via orale everolimus 10 mg o placebo.

L’endpoint primario di RADIANT-4 era la PFS valutata da revisione radiologica centralizzata. Gli endpoint secondari comprendevano la sicurezza, la OS, il miglior tasso di risposta obiettiva (definito come risposta completa più risposta parziale) e il tasso di controllo della malattia.

Il profilo di sicurezza di everolimus era in linea con quanto osservato nel corso di studi precedenti con questo farmaco. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento hanno incluso stomatite, diarrea, edema periferico, stanchezza e rash. Al momento della data limite di analisi dei dati, le ragioni principali per l’interruzione del trattamento sono state la progressione della malattia (37% nel braccio everolimus vs 72% nel braccio placebo) e gli eventi avversi (29% nel braccio everolimus vs 7% nel braccio placebo).

1 Yao J, Fazio N, Singh S, et al. Everolimus in advanced nonfunctional neuroendocrine tumors (NET) of lung or gastrointestinal (GI) origin: efficacy and safety results from the placebo-controlled, double-blind, multicenter, Phase III RADIANT-4 study. Presented at: 2015 European Cancer Congress; September 25-29; Vienna, Austria. Abstract LBA5.

2  Singh S, Carnaghi C, Buzzoni R, et al. Efficacy and safety of everolimus in advanced, progressive, nonfunctional neuroendocrine tumors (NET) of the gastrointestinal (GI) tract and unknown primary: A subgroup analysis of the phase III RADIANT-4 trial. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl 4S; abstr 315).

3. James C Yao, Nicola Fazio, Simron Singh et al for the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study The Lancet Volume 387, No. 10022, p968–977, 5 March 2016