Una nuova analisi prespecificata dello studio VESALIUS-CV mostra una riduzione della mortalità per tutte le cause e di quella cardiovascolare nei pazienti trattati con evolocumab. Il beneficio emerge dopo circa un anno e mezzo e rafforza il valore di una riduzione precoce e intensiva del colesterolo LDL. Trattandosi di endpoint secondari, tuttavia, i risultati devono essere considerati esplorativi.

La nuova analisi è stata presentata al congresso 2026 della European Society of Cardiology (ESC) di Monaco e pubblicata contemporaneamente su Circulation.

Nei pazienti senza un precedente infarto miocardico o ictus, l’aggiunta dell’inibitore di PCSK9 evolocumab alla terapia ipolipemizzante di base è stata associata a una riduzione relativa del 20% della mortalità per tutte le cause rispetto al placebo. Anche la mortalità cardiovascolare è risultata inferiore del 21%.

Il risultato è particolarmente rilevante perché riguarda una popolazione “pre-evento”: persone che non avevano ancora subito un infarto o un ictus, ma che presentavano un’aterosclerosi documentata oppure un diabete ad alto rischio, insieme a livelli di lipidi non adeguatamente controllati.

Abbassare precocemente e in maniera intensiva il colesterolo LDL potrebbe non soltanto prevenire infarti e ictus, ma anche migliorare la sopravvivenza delle persone ad alto rischio cardiovascolare.

Mortalità per tutte le cause ridotta del 20%
Durante il follow-up sono stati registrati 434 decessi nel gruppo evolocumab e 539 nel gruppo placebo. A cinque anni, la mortalità per tutte le cause è risultata pari al 7,9% con evolocumab e al 9,7% con placebo.
La differenza corrisponde a una riduzione relativa del rischio del 20% con evolocumab rispetto al placebo (HR 0,80; IC 95% 0,70-0,91). In termini assoluti, la differenza stimata a cinque anni è stata di 1,8 punti percentuali.
Anche la mortalità cardiovascolare è risultata inferiore: 156 decessi con evolocumab contro 195 con placebo, corrispondenti a una riduzione relativa del rischio del 21% (HR 0,79; IC 95% 0,64-0,98). I tassi stimati a cinque anni sono stati rispettivamente del 2,8% e del 3,6%.

Gli effetti sulla mortalità sono risultati generalmente coerenti nei principali sottogruppi analizzati, compresi i pazienti con aterosclerosi documentata e quelli con diabete ad alto rischio senza una malattia aterosclerotica qualificante.

Un beneficio che emerge dopo 18 mesi
Uno degli elementi più interessanti dell’analisi riguarda l’andamento temporale del beneficio.
Nei primi 18 mesi, le curve di mortalità sono rimaste sostanzialmente sovrapponibili: l’ hazard ratio per la mortalità per tutte le cause è stato pari a 0,99 (IC 95% 0,78-1,25), indicando l’assenza di una riduzione apprezzabile del rischio nella prima fase dello studio.

Dopo circa un anno e mezzo, invece, le curve hanno iniziato a separarsi. Nel periodo successivo, il rischio di morte è risultato inferiore del 27% nel gruppo evolocumab rispetto al placebo, con un beneficio che ha continuato ad accumularsi durante il follow-up mediano di 4,6 anni.

Questo andamento è coerente con quanto già osservato negli studi sulle terapie ipolipemizzanti: la riduzione dell’esposizione cumulativa al colesterolo LDL richiede tempo per tradursi nella stabilizzazione delle placche aterosclerotiche, nella diminuzione degli eventi cardiovascolari e, infine, in un possibile vantaggio sulla sopravvivenza.

Un risultato importante, ma esplorativo
I dati sulla mortalità devono essere interpretati tenendo conto del disegno statistico dello studio.
La mortalità per tutte le cause e quella cardiovascolare erano endpoint secondari prespecificati, ma erano collocate all’interno di una sequenza gerarchica di analisi. La morte per malattia coronarica, che precedeva questi endpoint nella gerarchia, si è verificata in 105 pazienti trattati con evolocumab e in 117 pazienti trattati con placebo, senza una differenza statisticamente significativa (P=0,39).

L’interruzione della sequenza gerarchica implica che le analisi successive, comprese quelle sulla mortalità cardiovascolare e per tutte le cause, debbano essere considerate esplorative o nominalmente significative, anche se i relativi intervalli di confidenza non comprendono l’unità.

I risultati forniscono quindi un segnale clinicamente rilevante e coerente con la riduzione degli eventi cardiovascolari osservata nello studio, ma non possono essere considerati una dimostrazione definitiva di un beneficio sulla sopravvivenza equivalente a quello ottenuto attraverso un endpoint primario specificamente disegnato per valutare la mortalità.

Lo studio VESALIUS-CV
VESALIUS-CV è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 12.257 pazienti arruolati in oltre 700 centri di 33 Paesi.
I partecipanti presentavano una malattia cardiovascolare aterosclerotica nota oppure un diabete ad alto rischio, ma non avevano mai avuto un infarto miocardico o un ictus. Per essere inclusi dovevano inoltre presentare, nonostante la terapia con la dose massima tollerata di statine ed eventualmente ezetimibe:
• colesterolo LDL pari o superiore a 90 mg/dL;
• oppure colesterolo non-HDL pari o superiore a 120 mg/dL;
• oppure apolipoproteina B pari o superiore a 80 mg/dL.
Il valore mediano del colesterolo LDL al basale era di 122 mg/dL. I partecipanti sono stati assegnati casualmente a evolocumab o placebo, in aggiunta alla terapia ipolipemizzante ottimizzata, e seguiti per una mediana di circa 4,6 anni.

Nel sottostudio lipidico, evolocumab ha portato il colesterolo LDL a un valore mediano di circa 45 mg/dL, rispetto a 109 mg/dL nel gruppo placebo.

Meno infarti, ictus e rivascolarizzazioni
I risultati principali di VESALIUS-CV, pubblicati sul New England Journal of Medicine, avevano già dimostrato che evolocumab riduceva del 25% il rischio dell’endpoint composto da morte coronarica, infarto miocardico o ictus ischemico.
Il trattamento aveva inoltre determinato:
• una riduzione del 19% dell’endpoint più ampio comprendente anche la rivascolarizzazione arteriosa guidata dall’ischemia;
• una riduzione del 36% del rischio di infarto miocardico;
• una riduzione del 21% delle rivascolarizzazioni determinate dall’ischemia.

Ulteriori analisi presentate all’ESC indicano che evolocumab ha ridotto non soltanto i primi eventi cardiovascolari, ma anche quelli successivi. Considerare le recidive quasi raddoppia il numero complessivo di eventi prevenuti rispetto all’analisi limitata al primo episodio.

La diminuzione degli infarti è risultata visibile già sei mesi dopo l’inizio della terapia ed è stata determinata soprattutto dalla riduzione degli infarti di tipo 1, causati dalla rottura di una placca aterosclerotica, e degli infarti di maggiori dimensioni.

Prevenire gli eventi può influire anche sulla mortalità non cardiovascolare
Un’ulteriore analisi ha cercato di spiegare perché evolocumab fosse associato anche a una diminuzione numerica dei decessi classificati come non cardiovascolari.
Secondo il modello utilizzato dai ricercatori, una quota rilevante di questo effetto potrebbe essere mediata dalla prevenzione di precedenti eventi cardiovascolari non fatali, come infarto, ictus ischemico o rivascolarizzazione.

Un paziente che sopravvive a un infarto o a un ictus può infatti andare incontro a un progressivo deterioramento generale, disabilità, insufficienza cardiaca, complicanze e maggiore vulnerabilità ad altre patologie. Prevenire il primo evento può quindi modificare la successiva traiettoria clinica e incidere, nel lungo periodo, anche su cause di morte non classificate direttamente come cardiovascolari.
Questa analisi è però di natura esplorativa e non dimostra con certezza un rapporto causale.

Come agisce evolocumab
Evolocumab è un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina PCSK9, coinvolta nella regolazione dei recettori epatici per il colesterolo LDL.
PCSK9 favorisce la degradazione di questi recettori. Bloccandola, evolocumab aumenta il numero di recettori disponibili sulla superficie delle cellule del fegato e accelera la rimozione delle particelle LDL dal sangue.

Il risultato è una riduzione marcata e persistente del colesterolo LDL, che si aggiunge a quella ottenuta con statine ed ezetimibe. Una minore esposizione cumulativa alle lipoproteine aterogene può rallentare la progressione dell’aterosclerosi, favorire la stabilizzazione delle placche e ridurre la probabilità che una placca si rompa provocando un infarto o un ictus.

Una prevenzione primaria ad altissimo rischio
Sebbene non avessero mai avuto un infarto o un ictus, i partecipanti a VESALIUS-CV non appartenevano alla popolazione generale né erano persone a rischio cardiovascolare basso o moderato.

Molti presentavano già una malattia aterosclerotica coronarica, cerebrale o periferica documentata, mentre gli altri avevano un diabete accompagnato da caratteristiche di rischio particolarmente elevate.
Per questa ragione è più preciso parlare di prevenzione del primo grande evento cardiovascolare nei pazienti ad alto rischio, piuttosto che di prevenzione primaria in senso tradizionale.

I risultati non indicano che evolocumab debba essere impiegato indiscriminatamente in tutte le persone con colesterolo elevato. Suggeriscono invece che, nei pazienti accuratamente selezionati, con rischio cardiovascolare molto alto e valori di LDL non controllati dalla terapia standard, una riduzione precoce e intensiva del colesterolo possa produrre benefici clinici importanti.

Dalla prevenzione reattiva a quella precoce
VESALIUS-CV mette in discussione un approccio ancora prevalentemente reattivo alla prevenzione cardiovascolare, nel quale le terapie più intensive vengono spesso introdotte soltanto dopo un infarto o un ictus.
Il nuovo paradigma consiste nell’identificare precocemente le persone che, pur non avendo ancora sperimentato un grande evento cardiovascolare, presentano un rischio sufficientemente elevato da giustificare un trattamento ipolipemizzante intensivo.
La riduzione della mortalità osservata nell’analisi prespecificata aggiunge un tassello importante ai risultati già positivi dello studio sugli eventi cardiovascolari. La necessaria prudenza statistica non cancella la rilevanza clinica del segnale: intervenire prima del primo infarto o ictus potrebbe modificare la traiettoria della malattia e produrre benefici che diventano progressivamente più evidenti con il passare degli anni.

Bibliografia
1. Giugliano RP, et al. Effects of Evolocumab on Mortality Outcomes in Patients Without Previous Myocardial Infarction or Stroke: A Prespecified Analysis of the VESALIUS-CV Randomized Clinical Trial. Circulation. 2026. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082436.
2. Bohula EA, et al. Evolocumab in Patients without a Previous Myocardial Infarction or Stroke. N Engl J Med. 2026. doi: 10.1056/NEJMoa2514428.
3. Amgen. Repatha reduces risk of death in patients at high risk for a first heart attack or stroke. Comunicato stampa, 31 agosto 2026. Testo del comunicato.
4. European Society of Cardiology. Reduction in total cardiovascular events with evolocumab in patients with no prior myocardial infarction or stroke: a prespecified analysis of VESALIUS-CV. ESC Congress 2026, Monaco, 29 agosto 2026. Presentazione ESC 365.

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