Acido obeticolico, dosi eccessive collegate a danni epatici, report Fda

Dosi eccessive di acido obeticolico possono causare lesioni epatiche in pazienti con colangite biliare primitiva (PBC). Questo è quanto reso noto dall'Fda in una comunicazione di sicurezza in cui viene sottolineato che il farmaco, dosato in modo scorretto, in alcuni pazienti ha prodotto diminuzioni da moderate a severe nella funzionalità epatica, con conseguente aumento del rischio di gravi lesioni epatiche, in alcuni casi fatali.

Dosi eccessive di acido obeticolico possono causare lesioni epatiche in pazienti con colangite biliare primitiva (PBC). Questo è quanto reso noto dall’Fda in una comunicazione di sicurezza in cui viene sottolineato che il farmaco, dosato in modo scorretto, in alcuni pazienti ha prodotto diminuzioni da moderate a severe nella funzionalità epatica, con conseguente aumento del rischio di gravi lesioni epatiche, in alcuni casi fatali.

Sviluppato dalla biotech americana Intercept, l’acido obeticolico è un agonista potente e altamente selettivo del recettore farnesoide X (FXR), un recettore nucleare espresso nel fegato e nell'intestino. FXR è un regolatore chiave delle vie infiammatorie, fibrotiche, metaboliche e degli acidi biliari.

L’efficacia e la sicurezza del farmaco sono state dimostrate in diversi studi controllati di fase II e di fase III ai quali hanno partecipato anche alcuni centri italiani. Lo studio POISE, la più importante evidenza clinica a supporto dell’efficacia del farmaco, è stato pubblicato nel 2016 sul New England Journal of Medicine.

Secondo l’Fda, una parte dei pazienti con malattia da moderata a grave ha ricevuto un dosaggio eccessivo di farmaco, in particolare una frequenza più elevata di dosaggio rispetto a quella raccomandata nel foglietto illustrativo del farmaco per quella tipologia di pazienti.

L’ente regolatore americano ha evidenziato che tra i 19 decessi identificati dall’approvazione del farmaco, sono state fornite informazioni sulla causa di essi per otto di essi. Inoltre, l’Fda ha precisato che il farmaco può causare lesioni epatiche anche in alcuni pazienti con malattia lieve che ricevono la dose corretta.

La dose iniziale raccomandata per l'acido obeticolico è di 5 mg al giorno, secondo quanto approvato dall’ Fda, con dose massima di 10 mg al giorno. Tuttavia, quando i pazienti hanno compromissione del fegato moderata o grave, i medici dovrebbero impostare la dose iniziale a 5 mg alla settimana anziché 5 mg al giorno e la dose non dovrebbe superare i 10 mg due volte alla settimana. Inoltre, i pazienti che ricevono il farmaco dovrebbero essere monitorati con test biochimici epatici e valutando gli eventi avversi a livello epatico, come gonfiore addominale e ittero in modo da valutare i rischi rispetto ai benefici del continuo trattamento, soprattutto in caso di eventi avversi clinicamente significativi.

Come ha sottolineato Christopher Frates, Director Corporate Communications di Intercept, che abbiamo raggiunto via mail: «l’Fda ha riferito di 8 casi valutabili (su 19 decessi totali). La causa di morte è stata segnalata come peggioramento della malattia PBC in sette casi, mentre nell’ottavo caso si parla di problemi cardiovascolari. E' importante notare che in sette degli otto casi descritti si trattava di pazienti con funzione epatica diminuita con malattia moderata o grave e che avevano ricevuto il farmaco alla dose di 5 mg al giorno, che è sette volte la dose raccomandata secondo l'etichetta. Gli altri 11 decessi segnalati sono stati casi inevitabili, il che significa che mancano informazioni sul caso o non sono sufficienti ».

Nel suo comunicato stampa, l’Fda ha affermato che: “alcuni medici stanno prescrivendo 5 mg al giorno di acido obeticolico, da subito, anche per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave”.
“Di conseguenza”- hanno aggiunto gli esperti dell’agenzia americana-“ prima di utilizzare l'acido obeticolico i medici dovrebbero determinare la funzione di base del fegato del paziente e, a seconda dei risultati, impostare la dose al livello consigliato. Inoltre, i medici devono monitorare frequentemente i pazienti per verificare l’eventuale peggioramento dei disturbi del fegato. Se viene raggiunto un livello moderato o grave di malattia durante il corso del trattamento, la frequenza di dosaggio dovrebbe essere ridotta a una o due volte alla settimana. Se si sospetta una lesione epatica diretta, i medici dovrebbero interrompere l'acido obeticolico e soppesare i pro e i contro di riprendere il trattamento una volta stabilizzata la condizione del paziente”.

Frates ha precisato: «Nella sottomissione all’ente regolatorio, relativa al periodo da giugno 2016 a giugno 2017, comprendeva 10 decessi di cui si dettagliavano informazioni. Nello specifico, erano tutti i pazienti con PBC avanzata e compromissione epatica significativa. Molti di questi pazienti erano in lista d'attesa per il trapianto di fegato o erano stati presi in considerazione per l'inserimento nell'elenco. La valutazione medica di questi decessi da parte di Intercept non ha trovato alcuna relazione causale tra il dosaggio superiore a quanto raccomandato e il danno al paziente».

Gli analisti di RBC Capital Markets hanno sottolineato che i rischi evidenziati dalla Fda sono già inclusi nelle indicazioni del farmaco. Inoltre, gli analisti hanno affermato che i pazienti affetti dalle forme più gravi comprendono meno del 5% dell'intera popolazione di pazienti con PBC.

«Nell' ambito delle normali attività di farmacovigilanza post-commercializzazione»-ha proseguito Frates- «riportiamo costantemente all’Fda gli eventi avversi (inclusi i decessi). I casi trattati nella lettera ai professionisti medici e nella successiva comunicazione di sicurezza da parte dell’Fda erano stati identificati da noi e segnalati nell'ambito di queste attività post-marketing».

Frates ci ha sottolineato che l’azienda, oltre ad aver inviato la “Dear Healthcare Provider letter”, sta svolgendo diverse attività per aiutare i medici nell’utilizzo corretto del farmaco: «Abbiamo condotto un audit sui materiali informativi esistenti per capire come accrescere l'importanza delle informazioni sulle dosi da utilizzare nei pazienti con malattia avanzata. La conclusione di questo audit ha evidenziato che le informazioni contenute in tutti i materiali rilevanti negli Stati Uniti e in Europa, sono pertinenti. Nell' esercizio delle loro normali funzioni, nella interazione con i clinici che trattano la PBC, i nostri medical science liaisons (MSL) e i territory business managers (TBM) stanno rafforzando le raccomandazioni ai fini della prescrizione. Il nostro team medico provvederà a formare nuovamente le farmacie specializzate coinvolte nella distribuzione del farmaco sulle informazioni importanti ai fini della prescrizione medica».

«Rivedremo le nostre regole aziendali-ha proseguito Frates- per il nostro staff di assistenza ai pazienti, con l' obiettivo di identificare potenziali dosaggi superiori a quelli raccomandati al momento della prescrizione iniziale. Stiamo, inoltre, rivedendo tutti i materiali utilizzati nel nostro programma di supporto scientifico ai relatori per garantire che il dosaggio consigliato nei pazienti con gravi problemi epatici sia adeguatamente veicolato. Ci avvarremo anche di programmi educativi per i medici e di altre opportunità di comunicazione scientifica, per garantire una comunicazione continua e appropriata della raccomandazione sulle modalità di prescrizione contenuta nel nostro prodotto».

L’acido obeticolico è attualmente in fase di sperimentazione nel trial di fase III REGENERATE per il trattamento di pazienti con steatoepatite non alcoolica (NASH) con fibrosi epatica avanzata, senza cirrosi.

Circa un mese fa, per l’acido obeticolico è stata approvata la rimborsabilità in Italia in seguito all'approvazione condizionata nell’Unione Europea  del dicembre 2016, per il trattamento della CBP in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con una risposta inadeguata a UDCA o come monoterapia negli adulti che non tollerano questo farmaco. L' UDCA è lo standard attuale di cura. Tuttavia una percentuale, fino al 40% dei pazienti, potrebbe non avere una risposta adeguata con questo trattamento, ed è a rischio di progressione della malattia.

Comunicato Fda
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