La società biotech americana Halozyme Therapeutics ha reso noto che l’Fda ha deciso la sospensione dell’arruolamento e del trattamento dei pazienti già arruolati in un trial di fase II condotto in pazienti con tumore del pancreas che stava valutando l’efficacia di PEGPH20 (ialuronodasi pegilata)  somministrato in associazione a nab paclitaxel e gemcitabina.

Nei giorni scorsi l’azienda aveva deciso la sospensione del trial a causa del rilievo di un aumento di eventi tromboembolici. Il data monitoring committee (DMC) dello studio aveva raccomandato l’interruzione del trial.

PEGPH20 è una forma pegilata i ialuronidasi ricombinante umano. Quest’ultimo viene utilizzato per aumentare l’assorbimento di farmaci utilizzati per via parenterale.

Pegilazione
La PEGilazione è il processo di legame covalente della catena polimerica del Glicole polietilenico (PEG) ad un'altra molecola, normalmente un farmaco o una proteina terapeutica. La PEGilazione è di solito ottenuta tramite un reattivo derivato dal PEG con una molecola target. L'attacco covalente del PEG a un farmaco o a una proteina terapeutica può mascherare l'agente al sistema immunitario ospite (riducendone immunogenicità e antigenicità), e aumentarme le dimensioni idrodinamiche, diminuendo la clearance renale e prolungano l'emivita.

Razionale del farmaco sperimentale
Alcuni tumori, tra cui quelli di pancreas, mammella, colon e prostata, hanno dimostrato di accumulare alti livelli di acido ialuronico (HA). Un accumulo aberrante di questa componente dell'infrastruttura del tumore sostiene una rete di protezione o effetto "alone" che circonda alcuni tumori.

Questo accumulo patologico di HA insieme ad altri componenti della matrice aumenta anche la pressione del fluido interstiziale del tumore, la costrizione vascolare del tumore, creando un microambiente unico per la crescita delle cellule tumorali rispetto alle cellule normali. Questi meccanismi generano ostacoli alla somministrazione di farmaci e inibiscono la potenziale efficacia di molti agenti anti-cancro.

Smontare la componente HA dell'architettura tumore interrompe questo microambiente tumorale unico e apre i vasi precedentemente ristretti che possono aumentare il flusso di sangue al tumore. Questo potrebbe consentire terapie oncologiche di essere più efficiente consegnati al loro obiettivo e, quindi, possono essere più efficaci.

La ialuronidasi umana ricombinante, rHuPH20, se viene somministrato per via sottocutanea degrada temporaneamente e reversibilmente l’HA per facilitare l'assorbimento e la dispersione di altri farmaci o fluidi iniettati e per la somministrazione di liquidi per via sottocutanea. Tuttavia, rHuPH20 agisce solo localmente nel sito di iniezione, è rapidamente inattivato nel corpo, e non sopravvive nel sangue. Una forma peghilata sperimentale di rHuPH20, PEGPH20, è stata sviluppato da Halozyme per aumentare notevolmente l'emivita del composto nel sangue e permettere la somministrazione endovenosa.

In modelli preclinici, il trattamento di topi portatori di tumori con il solo PEGPH20 ha ridotto significativamente la crescita di tumori che accumulano HA.

Nell’aprile del 2013 la compagnia farmaceutica ha iniziato uno studio di fase 2 randomizzato per valutare i vantaggi della somministrazione di PEGPH20 in combo con quello che probabilmente diventerà il nuovo standard di cura in prima linea su pazienti con tumore al pancreas, ossia nab paclitaxel e gemcitabina.

Uno studio di fase 1b/2  vede PEGPH20 somministrato assieme a gemcitabina nella prima porzione di studio, mentre nella seconda i pazienti venivano randomizzati per ricevere la combo o la singola gemcitabina. In 6 pazienti con alta espressione di acido ialuronico (HA+) associato al tumore la progressione libera da malattia (PFS) è stata di 219 giorni vs i 108 giorni per gli 11 pazienti con bassa espressione (HA-) mentre la sopravvivenza globale è stata di 529 giorni per gli HA+ contro i 174 giorni per gli HA-.

Insomma, le premesse c'erano ma alcuni effetti del farmaco emersi ora probabilmente ne impediranno lo sviluppo ulteriore.