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Anemia falciforme, Fda approva due terapie geniche. Momento storico

Dopo il recente via libera britannico, venerdì l'Fda ha approvato la prima terapia di editing genico basata su CRISPR. Si tratta di Casgevy (exagamglogene autotemcel) di Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, che ha ricevuto l'indicazione per l'anemia falciforme.L'agenzia americana ha concesso l'approvazione per l'anemia falciforme anche alla terapia genica lovo-cel di Bluebird Bio, che avrà il nome commerciale di Lyfgenia.

Dopo il recente via libera britannico, venerdì l’Fda ha approvato la prima terapia di editing genico basata su CRISPR. Si tratta di Casgevy (exagamglogene autotemcel) di Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, che ha ricevuto l’indicazione per l’anemia falciforme.

L’agenzia americana ha concesso l'approvazione per l’anemia falciforme anche alla terapia genica lovo-cel di Bluebird Bio, che avrà il nome commerciale di Lyfgenia.

Entrambi i prodotti sono realizzati a partire dalle cellule staminali del sangue del paziente stesso, che vengono modificate, e vengono somministrate in un'unica infusione a dose singola nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Prima del trattamento, le cellule staminali del paziente vengono raccolte e poi il paziente deve essere sottoposto a condizionamento mieloablativo (chemioterapia ad alte dosi), un processo che rimuove le cellule dal midollo osseo per sostituirle con le cellule modificate di Casgevy e Lyfgenia. I pazienti che hanno ricevuto Casgevy o Lyfgenia saranno seguiti in uno studio a lungo termine per valutare la sicurezza e l'efficacia di ciascun prodotto.

"Queste approvazioni rappresentano un importante progresso medico nell'uso di terapie geniche innovative basate su cellule per colpire malattie potenzialmente devastanti e migliorare la salute pubblica", ha dichiarato Peter Marks, direttore del Center for Biologics Evaluation and Research della Fda. "Le azioni odierne fanno seguito a rigorose valutazioni dei dati scientifici e clinici necessari per supportare l'approvazione, e riflettono l'impegno della FDA nel facilitare lo sviluppo di trattamenti sicuri ed efficaci per condizioni con gravi impatti sulla salute umana".

La terapia CRISPR di Vertex
Casgevy è un trattamento potenzialmente curativo per 16mila americani affetti da malattia a cellule falciformi (SCD), una patologia causata da una mutazione nei geni coinvolti nella produzione di emoglobina beta, un composto ricco di ferro presente nei globuli rossi.

Ciò comporta che alcuni globuli rossi abbiano la forma di "falci" e diventino appiccicosi, rallentando o bloccando il flusso sanguigno e provocando anemia ed episodi di dolore estremo, talvolta chiamati eventi vaso-occlusivi. Casgevy è approvato specificamente per il trattamento di pazienti affetti da SCD di età pari o superiore a 12 anni con crisi vaso-occlusive ricorrenti.

La sicurezza e l'efficacia di Casgevy sono state valutate in uno studio multicentrico a braccio singolo ancora in corso su pazienti adulti e adolescenti con SCD. I pazienti avevano un'anamnesi di almeno due VOC gravi definiti dal protocollo in ciascuno dei due anni precedenti lo screening. L'esito primario di efficacia era l'assenza di episodi di VOC gravi per almeno 12 mesi consecutivi durante il periodo di follow-up di 24 mesi. Un totale di 44 pazienti è stato trattato con Casgevy. Dei 31 pazienti con un tempo di follow-up sufficiente per essere valutabili, 29 (93,5%) hanno raggiunto questo risultato. Nessun paziente ha avuto un fallimento o un rigetto dell'innesto.

Gli effetti collaterali più comuni sono stati bassi livelli di piastrine e globuli bianchi, afte, nausea, dolori muscolo-scheletrici, dolori addominali, vomito, neutropenia febbrile (febbre e bassa conta dei globuli bianchi), mal di testa e prurito.

Casgevy è una terapia cellulare modificata a livello genomico che consiste in cellule staminali ematopoietiche CD34+ autologhe (HSC) modificate con la tecnologia CRISPR/Cas9 nella regione enhancer specifica per gli eritroidi del gene BCL11A. Il farmaco è destinato alla somministrazione una tantum attraverso una procedura di trapianto di cellule staminali ematopoietiche in cui le cellule CD34+ del paziente vengono modificate per ridurre l'espressione di BCL11A nelle cellule del lignaggio eritroide, con conseguente aumento della produzione di emoglobina fetale (HbF).

L'HbF è la forma di emoglobina che trasporta l'ossigeno, naturalmente presente durante lo sviluppo fetale, che passa alla forma adulta dell'emoglobina dopo la nascita. È stato dimostrato che Casgevy riduce o elimina le crisi vaso-occlusive nei pazienti con SCD.
Dal punto di vista scientifico, exa-cel è "una risorsa incredibile", afferma Michael DeBaun, ematologo della Vanderbilt University. Ma è ancora presto per dire se il trattamento sarà permanente e senza effetti collaterali, aggiunge.

Tim Hunt, CEO dell'Alliance for Regenerative Medicine (ARM), si è soffermato sulla storica approvazione di CRISPR che sui bisogni non soddisfatti nella SCD. "L'approvazione odierna da parte della FDA di Casgevy per la malattia falciforme grave segna un momento fondamentale nella storia delle biotecnologie e della salute umana", ha dichiarato. "La doppia approvazione di due terapie geniche distinte per la malattia falciforme grave è innovativa. Una popolazione di pazienti che è stata troppo a lungo trascurata ha ora due opzioni terapeutiche durature e potenzialmente curative"

"La pietra miliare di oggi aprirà inoltre la strada a una prossima ondata di trattamenti di editing genico di nuova generazione per una serie di malattie, da altri disturbi rari ai tumori", ha aggiunto Hunt

Secondo ARM, a livello globale sono in corso almeno 120 studi clinici sull'editing genico, di cui almeno 90 utilizzano CRISPR, e il 77% di questi sono rivolti a indicazioni oncologiche.
Vertex e CRISPR si aspettano una decisione della FDA per Casgevy nella beta-talassemia trasfusione-dipendente entro il 30 marzo 2024.

La terapia genica di Blubird bio
Lyfgenia di Bluebird bio, una terapia genica lentivirale, fornisce una copia funzionale del gene dell'emoglobina beta direttamente nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente.

La sicurezza e l'efficacia di Lyfgenia si basano sull'analisi dei dati di uno studio multicentrico a braccio singolo, della durata di 24 mesi, condotto su pazienti con malattia a cellule falciformi e storia di VOE di età compresa tra 12 e 50 anni. L'efficacia è stata valutata in base alla risoluzione completa delle VOE (VOE-CR) tra 6 e 18 mesi dopo l'infusione di Lyfgenia. Ventotto (88%) dei 32 pazienti hanno raggiunto la VOE-CR durante questo periodo di tempo.

Gli effetti collaterali più comuni comprendevano stomatite (piaghe delle labbra, della bocca e della gola), bassi livelli di piastrine, globuli bianchi e globuli rossi e neutropenia febbrile (febbre e bassa conta dei globuli bianchi), coerenti con la chemioterapia e la malattia di base.

Nei pazienti trattati con Lyfgenia si sono verificate neoplasie ematologiche (cancro del sangue). L'indicazione di  Lyfgenia contiene un'avvertenza "black box" con informazioni su questo rischio. I pazienti che ricevono questo prodotto devono essere monitorati per tutta la vita per questi tumori maligni.

Eric Kmiec, fondatore e direttore esecutivo del ChristianaCare Gene Editing Institute, ha fatto eco a questo sentimento in una dichiarazione inviata a BioSpace prima delle previste approvazioni. "Come scienziati, il fatto che siamo arrivati a un potenziale trattamento curativo per la malattia della falce in un periodo relativamente breve è una testimonianza della forza dei ricercatori risoluti in questo campo che non si sono mai fermati", ha detto.

"La sfida, tuttavia, è che proprio le persone che vogliamo aiutare potrebbero non essere in grado di accedere o di permettersi un trattamento da milioni di dollari e la durata del trattamento - settimane e settimane in ospedale", ha aggiunto Kmiec. "Il numero di persone che possono essere curate è limitato. Dobbiamo collaborare con l'industria sanitaria e le aziende farmaceutiche che commercializzeranno, produrranno e consegneranno i trattamenti per assicurarci che tutte le persone possano accedervi".

Costo delle terapie
Vertex e il partner CRISPR hanno dichiarato che Casgevy sarà disponibile in Usa a un prezzo di listino di 2,2 milioni di dollari per paziente, Bluebird ha fissato il costo di acquisizione all'ingrosso di Lyfgenia negli Stati Uniti a 3,1 milioni di dollari.

Bluebird ha probaboilmente commesso un errore strategico sui prezzi. Un errore che è già costato caro alla società, le cui azioni sono scese del 40% venerdì. Non a caso, in una nota di ricerca, gli analisti di Evercore hanno dato il vantaggio a Casgevy (la terapia di Vertex) per la mancanza di un'etichetta black-box e per il prezzo più basso.