Anti-obesità, l'Fda chiede studi sugli effetti cardiovascolari

Fda
Gli esperti indipendenti dell’Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee dell’Fda hanno chiesto a larga maggioranza - 17 a 6  il risultato della votazione - che per tutti i nuovi farmaci anti-obesità si studino gli eventi avversi cardiovascolari, anche quelli per cui non c’era alcuna indicazione precedente di un possibile effetto in questo senso. La richiesta è simile a quella già avanzata per i nuovi farmaci per il diabete.

In particolare, la maggior parte degli esperti ha detto sì al fatto che le aziende facciano addirittura studi dedicati su outcome cardiovascolari oppure metanalisi di dimensioni adeguate sui dati relativi agli eventi avversi riportati negli studi di fase II e fase III, indipendentemente dal fatto che gli studi precedenti o i meccanismi d’azione dei farmaci suggeriscano la presenza di possibili effetti collaterali di tipo cardiovascolare.

Parlando a nome di molti degli altri membri, Marvin Konstam, della Tufts University in Boston, ha detto che i farmaci finora approvati per favorire la perdita di peso hanno un curriculum negativo per quanto riguarda il rischio cardiovascolare.

Un’altra esperta, Erica Brittain, del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, tra coloro che hanno votato a favore della richiesta, ha sottolineato che di solito non si richiedono studi sulla sicurezza quando non ci sono già segnali di allarme preesistenti, ma il caso degli anti-obesità è diverso perché questi farmaci saranno assunti da una vasta popolazione e ci sono precedenti preoccupanti.

Tra chi ha votato no c’è, invece, Ellen Seely, del Brigham & Women Hospital di Boston, la quale ha fatto notare che l’Fda non richiede questo tipo di studi per molte altre classi di farmaci che pure comportano rischi cardiovascolari e si è inoltre chiesta se il costo di tali studi rappresenterebbe un utilizzo adeguato dei fondi delle aziende. L’esperta si è anche detta preoccupata del fatto che se tali studi dovessero evidenziare un rischio minimo cardiovascolare "potrebbero fornire una falsa rassicurazione sulla safety" in quanto non potrebbero escludere altri rischi potenzialmente gravi.

L'attenzione dell’Fda sul rischio cardiovascolare è motivata dall’esperienza con i precedenti farmaci dimagranti, in particolare sibutramina e la combinazione di fenfluramina e fentermina, entrambi ritirati dal mercato Usa dopo la scoperta di un aumento degli eventi cardiaci nei pazienti trattati con questi anti-obesità.

Altre combinazioni per le quali era stata richiesta di recente l’approvazione dell’Fda - fentermina più topiramato e bupropione più naltrexone - sono state bocciate dall’agenzia, preoccupata per la loro sicurezza cardiovascolare.

La mancanza di consenso nel comitato sulla necessità di fare studi mirati sugli eventi cardiovascolari degli antiobesità si è riverberata nelle discussioni fatte prima della votazione su come debbano essere progettati questi trial quando ci sono già sospetti di possibili problemi specifici, anche se agli esperti non era richiesto di consigliare l’Fda su come stabilire quando tali sospetti siano giustificati.

Esperti divisi anche sull’opportunità di considerare gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (i cosiddetti MACE) – la morte per cause cardiovascolari, l’infarto miocardico non fatale e l’ictus -  come endpoint primari oppure di includere nella valutazione anche altri problemi cardiovascolari come l’angina instabile e la rivascolarizzazione.

Secondo la maggior parte dei relatori solo i MACE dovrebbe essere outcome primari mentre gli altri eventi dovrebbero essere considerati outcome secondari. William Hiatt, della University of Colorado di Aurora, ha detto che il meccanismo d'azione di un dato farmaco potrebbe suggerire l’inclusione di endpoint specifici caso per caso. Per esempio, per un simpaticomimetico ci si potrebbe aspettare un aumento del numero delle aritmie, che potrebbero essere quindi incluse tra gli endpoint degli studi su questi farmaci.

Secondo Allison Goldfine, del Joslin Diabetes Center di Boston, sarebbe invece preferibile utilizzare una gamma più ampia di endpoint negli studi registrativi. Con questa strategia si potrebbe aumentare il numero di eventi osservati, e quindi aumentare anche le possibilità di scoprire problemi di sicurezza che potrebbe poi essere studiate più da vicino nelle successive analisi post-marketing.

Gli esperti hanno dibattuto ampiamente anche su altre questioni. Per esempio, meglio limitare l'analisi primaria di safety ai pazienti che continuano ad assumere i farmaci in studio o preferire un approccio intention-to-treat, che include anche i soggetti che abbandono il trial, che possono essere numerosi negli studi sui farmaci anti-obesità? E poi, basare le valutazioni di safety sul rischio relativo nei diversi gruppi o sui rischi assoluti? Infine, interrompere il trattamento nei partecipanti che non raggiungono i target di perdita di peso 3-6 mesi, ma continuare a seguirli? Su tutti questi temi gli esperti non hanno raggiunto un consenso unanime

Su due punti, tuttavia, il comitato si è trovato d’accordo. Gli esperti hanno convenuto che il campione negli studi di sicurezza debba essere ‘arricchito’ con i partecipanti che dovrebbero essere ad alto rischio di eventi cardiovascolari, cioè soggetti sovrappeso e obesi, con altri fattori di rischio come il diabete o altri eventi cardiovascolari alle spalle.

Inoltre, hanno sposato tutti l’adozione di un approccio a due livelli per valutare la sicurezza cardiovascolare: escludere un certo livello di rischio nelle analisi pre-approvazione utilizzando solo una quota del numero previsto di eventi, seguito dall’esclusione di un livello di rischio più basso nelle analisi successive quando si hanno più dati quando

I membri del comitato si sono poi detti preoccupati che tali studi possano gravare pesantemente, in termini di costi, sui bilanci delle aziende che sviluppano questi farmaci, la maggior parte delle quali sono troppo piccole per essere qualificate come Big Pharma. Di conseguenza, accordo generalizzato sulla necessità di ridurre al minimo possibile il numero di pazienti necessari per gli studi di sicurezza, fermo restando che tali studi dovranno essere comunque abbastanza ampi. Secondo un'analisi dell’Fda presentata a margine della riunione, ci vorrebbero più di 4.500 partecipanti per escludere un raddoppio del rischio di un dato evento, ipotizzando un tasso basale di eventi del 2% e un tasso di abbandono dello studio del 20%.