Anticoagulanti, Fda approva andexanet, il primo antidoto per inibitori del fattore Xa

Dopo diverse battute d'arresto, Portola Pharmaceuticals ha ottenuto l'approvazione dell'Fda per andexanet alfa, un antidoto ai farmaci anticoagulanti che agiscono come inibitori del fattore Xa. SarÓ messo in commercio con il marchio Andexxa. Andexanet agisce mimando l'azione del fattore Xa che lega e isola gli inibitori diretti del fattore Xa nel sangue. Una volta legati ad andexanet, questi ultimi non sono pi¨ in grado di legarsi e inibire il fattore Xa fisiologico che potrÓ, pertanto, prender parte al processo di coagulazione e ripristinare l'emostasi.

Dopo diverse battute d'arresto, Portola Pharmaceuticals ha ottenuto l'approvazione dell’Fda per andexanet alfa, un antidoto ai farmaci anticoagulanti che agiscono come inibitori del fattore Xa. Sarà messo in commercio con il marchio Andexxa.

È importante notare che l’ok dell’Fda si applica solo ai pazienti trattati con Eliquis (apixaban) di Bristol-Myers Squibb e Pfizer o Xarelto (rivaroxaban) di Johnson e Johnson e di Bayer. L'indicazione non si estende agli altri inibitori diretti del fattore Xa come edoxaban e betrixaban – quest’ultimo approvato lo scorso giugno per la prevenzione del tromboembolismo venoso - o enoxaparina, un inibitore indiretto del fattore Xa.

L'unico altro agente di inversione approvato per gli anticoagulanti orali antagonisti della vitamina K (NOAC) ad aver ricevuto l’ok dell’Fda nell'ottobre 2015- è idarucizumab (Praxbind), un antidoto per l'inibitore diretto della trombina dabigatran (Pradaxa; entrambi di Boehringer Ingelheim).

L’Fda ha concesso l'approvazione sulla base delle evidenze degli studi di fase III di ANNEXA-A e ANNEXA-R che dimostrano che andexanet alfa inverte rapidamente gli effetti anticoagulanti degli inibitori del fattore Xa in volontari sani. L'agenzia ha anche considerato i dati della sperimentazione in corso della fase IIb/IV di ANNEXA-4.

La scheda tecnica del farmaco riporterà un'avvertenza importante (black box) per i rischi tromembolici, ischemici, di arresto cardiaco e di morte improvvisa, che riflette i potenziali effetti collaterali negativi della riduzione dell'anticoagulazione nei pazienti a cui è stato prescritto un diluente per il sangue.

Alla notizia, le azioni di Portola sono aumentate di oltre il 20%. Con l'approvazione in corso, Portola prevede di lanciare Andexxa su base limitata all'inizio di giugno, seguita da un lancio più ampio all'inizio del 2019.

Come funziona il farmaco
Andexanet ha una struttura simile al fattore Xa fisiologico ma è stato sottoposto a modifiche strutturali volte a limitare la sua attività biologica. In pratica, il fattore Xa fisiologico è stato modificato attraverso l’inserimento di una mutazione nel suo sito catalitico che di fatto ne abolisce l’attività anticoagulante.

Andexanet agisce come un fattore Xa che lega e isola gli inibitori diretti del fattore Xa nel sangue. Una volta legati ad andexanet, questi ultimi non sono più in grado di legarsi e inibire il fattore Xa fisiologico che potrà, pertanto, prender parte al processo di coagulazione e ripristinare l'emostasi.

Andexanet alfa è indicato per i pazienti trattati con un inibitore diretto del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban) o indiretto (enoxaparina) quando è necessaria un'inversione dell’azione anticoagulante a causa di un sanguinamento a potenziale pericolo di vita o di un sanguinamento incontrollato. Fino ad oggi, non esisteva un antidoto approvato dalla Fda per gli inibitori del fattore Xa.

Quando c’è necessità di un antidoto inibitore del fattore Xa?
Ogni anno, nell’1-4 per cento dei pazienti trattati con inibitori del fattore Xa può verificarsi sanguinamento maggiore, e un ulteriore 1 per cento può richiedere un intervento chirurgico d'urgenza. Tenendo conto dell'aumento dell'uso di inibitori del fattore Xa - per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale, per il trattamento e la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare e la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo l'intervento al ginocchio o di sostituzione dell'anca - il numero dei ricoveri ospedalieri a causa di sanguinamento associato a questi agenti continua a crescere.

Con l'aumento dell'uso dei farmaci, un numero sempre maggiore di pazienti è stato ricoverato in ospedale a causa del sanguinamento legato all'inibitore del fattore Xa. Nel 2016, secondo Portola, negli Stati Uniti sono stati segnalati più di 115.000 casi di questo tipo.
Se si considera anche l’enoxaparina, si stima che più di 100mila pazienti americani ogni anno potrebbero beneficiare di un antidoto. Fino ad oggi, per questi pazienti non esiste un antidoto approvato dalla FDA per gli inibitori del fattore Xa.

Il wafarin, un anticoagulante a buon mercato, ha mantenuto una quota di mercato sostanziale in parte grazie alla disponibilità di vitamina K come agente di inversione facile. I medici che in precedenza diffidavano di prescrivere i nuovi anticoagulanti orali a causa della mancanza di un agente di inversione avranno ora una nuova opzione per aiutare a gestire i loro pazienti.

Serviranno altri studi
L'approvazione di Andexxa è un grande sollievo per gli investitori, le cui speranze per l'antidoto sono state frustrate prima da un ritardo di tre mesi alla decisione della FDA e poi dalla notizia che il regolatore potrebbe richiedere un altro studio clinico prima dell'approvazione.
Portola dovrà invece condurre uno studio randomizzato di post-marketing di Andexxa, che dovrebbe iniziare nel 2019 e concludersi entro il 2023. L'accordo del regolatore su questo punto, tra l'altro, ha aperto la porta all'OK di Andexxa.

Disponibilità per ora limitata a pochi ospedali
Il lancio commerciale di Andexxa sarà inizialmente limitato, con un farmaco proveniente dal processo di produzione di prima generazione di Portola.
"La fornitura commerciale iniziale di AndexXa negli Stati Uniti sarà garantita dal nostro processo di produzione Gen 1 e, a causa della fornitura limitata nei primi sei mesi, ci concentreremo su un numero limitato di ospedali per fornire Andexxa ai pazienti che ne hanno più bisogno", ha dichiarato William Lis, CEO di Portola, nel corso di una conference call con gli analisti il 28 febbraio.
Una volta ottenuta l'approvazione della FDA per la sua produzione "Gen 2", Portola lancerà Andexxa in modo più ampio.
Questo elemento è particolarmente importante perché la FDA ha inizialmente respinto il farmaco nel 2016, in parte a causa di problemi legati alla produzione.