L’Fda ha approvato  tofacitinib, un nuovo farmaco orale studiato per la cura dell’artrite reumatoide. Sviluppato da Pfizer, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Xeljanz e potrà essere prescritto ai pazienti con artrite reumatoide severa in fase attiva che abbiamo avuto una inadeguata risposta o siano intolleranti al methotrexate.

Si tratta del primo nuovo DMARD orale (disease-modifying antirheumatic drug) da 10 anni a questa parte e dopo anni di difficoltà rappresenta un altro chiaro segnale (dopo axitinib, crizotinib e bosutinib) che la ricerca di Pfizer è di  nuovo diventata produttiva.

Tofacitinib si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR. Da qui il forte interesse della comunità scientifica e dei pazienti.
Il farmaco potrà essere assunto in monoterapia o in associazione con metotrexate o altri DMARDS non biologici. Non potrà essere associato ai farmaci biologici e nemmeno ad azatioprina e ciclosporina.

In due ampi studi pubblicati recentemente New England Journal of Medicine, il 51,5% e il 65,7% dei pazienti trattati con tofacitinib ha raggiunto l’ACR 20 (miglioramento di almeno il 20% delle articolazioni colpite dall’AR) rispetto al 26,7% e il 28,3% of coloro che erano stati trattati con il placebo.

L’azienda aveva chiesto l’approvazione di due dosi, 5 e 10 mg. L’Fda ha approvato solo la dose da 5 mg. che andrà assunta due volte al giorno. Il farmaco è stato approvato con l’obbligo di attuazione di un piano per la riduzione del rischio (Risk Evaluation and Mitigation Strategy , REMS) che prevede la diffusione di una serie di informazioni per far si che medici e pazienti siano adeguatamente informati circa il possibile rischio di insorgenza di effetti collaterali quali infezioni, Tbc e alcune neoplasie.

L’azienda si è anche impegnata a condurre uno studio di post marketing per valutare l’effetto del farmaco a lungo termine sull’apparato cardiovascolare, i tumori e le infezioni severe. L’azienda fornirà anche dato aggiuntivi sulla dose da 10 mg.

Il farmaco costerà circa 2mila dollari per un mese di terapia, un costo inferiore a quello di altri trattamenti già disponibili, compresi i biologici.

Meccanismo d'azione di tofacitinib
Tofacitinib ha un meccanismo d’azione innovativo. Si tratta di un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT.  Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.

Piano di sviluppo clinico di tofacitinib
Il piano di studi clinici di fase III denominato ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs)  include sei studi (5 conclusi e uno ancora in corso di svolgimento). Inoltre, sono in corso di svolgimento altre due studi di estensione a lungo termine. In totale, il programma di studi clinici su tofacitinib ha arruolato 4.800 pazienti con artrite reumatoide provenienti da 45 Paesi.

Trattandosi di un immunoppressore, un aspetto molto importante che è stato studiato è quello della sicurezza del farmaco: nel corso degli studi registrativi si è osservata una aumentata incidenza di infezioni, circa 3 per ogni 100 pazienti/anno di terapia, la maggior parte  delle quali consisteva in polmoniti e infezioni della pelle e dei tessuti molli. Si sono osservati anche alcuni vaso di tubercolosi, per lo più nei Paesi ad aumentata incidenza di questa infezione e casi di herpes zoster. Nel corso del meeting sono stati anche discussi alcuni casi di tumori e di linfomi osservati nel corso degli studi che sembrano aumentare al crescere della dose e dell’esposizione al farmaco.  Si tratta di problemi che si sono osservati anche con i biologici già in terapia e che vanno affrontati con un attento e programmato monitoraggio del farmaco.

Nello studio ORAL Sync, il farmaco si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i segni e i sintomi della malattia a 6 mesi, parametri valutati con l'indice ACR20, e nel migliorare la funzione fisica a 3 mesi (attraverso l'indice HAQ DI).Il farmaco ha dato anche risultati soddisfacenti nella remissione della malattia, misurata a 6 mesi con il DAS28-4 (ESR) <2,6.
ORAL Scan è uno studio ancora in corso della durata di 2 anni. I dati divulgati sono quelli a 1 anno. Nello studio, tofacitinib 10 mg ha raggiunto tutti gli endpoint di efficacia nella riduzione dei segni e dei sintomi dell’AR misurati attraverso i seguenti parametri: risposta ACR20 a 6 mesi, riduzione della progressione del danno (misurata con il modified Total Sharp Score (mTSS) a 6 mesi, miglioramento della funzione fisica (misurata t con la variazione media della HAQ DI a 3 mesi) e ottenimento dell’indice DAS28-4(ESR) <2.6 a 6 mesi. La dose da 5 mg ha raggiunto la significativa con l’ACR20 ma non con il  mTSS.

Nello studio ORAL Standard, tofacitinib ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell’HAQ DI (Health Assessment Questionnaire – Disease Index) a 3 mesi e il raggiungimento dell’indice DAS28-4 (ESR) <2,6 a 6 mesi. Anche se il trial non era stato disegnato per valutare la superiorità di tofacitinib, rispetto ad adalimumab, dai risultati è emerso che l’inibitore delle JAK, tofacitinib ha un efficacia almeno sovrapponibile a quella di adalimumab.

Nello studio ORAL Step il farmaco ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell’HAQ DI e nel raggiungimento del DAS28-4 (ESR) <2,6, tutti valutati a 3 mesi.
Nel trial successivo il traguardo dell’ACR20 (l'endpoint primario dello studio) a 3 mesi è stato raggiunto dal 48,2% dei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib due volte al giorno e dal 41,7% di quelli trattati con 5 mg due volte al giorno contro il 24,4% dei controlli, trattati con placebo.

Comunicato Fda