Dopo due giorni di presentazioni e di acceso dibattito, un panel di esperti dell'Fda (Oncologic Drugs Advisory Committee, ODAC) si è espresso in maniera unanimemente negativa (6 a 0) sull'efficacia di bevacizumab nel tumore al seno e sul fatto che le evidenze cliniche dimostrino un beneficio in questo setting. Gli esperti hanno raccomandato il ritiro dell’indicazione del farmaco  quando utilizzato in combinazione con paclitaxel in pazienti in precedenza non trattate con tumore al seno metastatico HER2 negativo.

E' stata anche respinta una richiesta compromissoria presentata da Genentech, cioè che il farmaco sarebbe potuto rimanere in commercio a condizione che l'azienda conducesse un altro trial per dimostrarne l'efficacia.

"Siamo estremamente delusi per la raccomandazione dell’ODAC, e speriamo che il Commissioner non decida di rimuovere questo importante farmaco per il trattamento delle donne affette da una patologia incurabile, che dispongono già di ben poche opzioni di trattamento,” ha dichiarato Hal Barron, M.D., Chief Medical Officer e responsabile, Global Product Development. “Ribadiamo la nostra disponibilità a collaborare con la FDA nella ricerca della soluzione migliore per le pazienti che necessitano di bevacizumab.”

La recente raccomandazione di ODAC non influisce in alcun modo sugli utilizzi attualmente approvati di bevacizumab per il trattamento di altri tipi di cancro negli Stati Uniti o per il tumore al seno metastatico in altri Stati.

La riunione di oggi e di ieri, che si è svolta a Silver Spring nel Marylan, scaturiva dalla richiesta di appello presentata da Genentech per cercare di ribaltare la bocciatura già decretata dall’Fda lo scorso mese di dicembre. Adesso è molto probabile che l’Fda confermi la decisione già presa e revochi la registrazione del farmaco per questa indicazione.

La decisione finale, con grandi implicazioni cliniche e “politiche”, verrà presa dalla Dr.ssa Margaret A. Hamburg, numero uno dell’Fda. Ciò non avverrà prima del 28 luglio perché fino ad allora l’agenzia accetterà commenti pubblici su questa decisione.

Nel  2008, bevacizumab aveva ricevuto dall’Fda l’approvazione accelerata per l’utilizzo nella terapia del tumore alla mammella, a condizione che venisse condotto un programma di studi clinici volti a confermare i dati raccolti in questo specifico setting. Questi dati preliminari provenivano dallo studio E2100 che aveva dimostrato un aumento di 5,5 mesi (11,3 mesi vs 5,8 mesi) della progression free survival (PFS)

Gli studi successivi (AVADO, RIBBON-1 e RIBBON-2) hanno confermato solo in parte le iniziali aspettative ed è per questa ragione che l’Fda lo scorso dicembre aveva chiesto che venisse revocata la registrazione del farmaco nel tumore al seno. In questi studi condotti successivamente all'approvazione condizionata del farmaco, la PFS è migliorata di 0,9 mesi e di 1,9 mesi, ben al di sotto del 5,5 mesi osservati nello studio iniziale. Inoltre, non vi è stato miglioramento nella sopravvivenza globale.

Questi dati secondo l’azienda, continuano a dimostrare un beneficio per il farmaco e non contraddicono le iniziali premesse. Le differenze, sempre secondo l’azienda, potrebbero essere spiegate con i differenti regimi chemioterapeutici impiegati.

Molte pazienti e diverse associazioni di pazienti si oppongono fermamente alla decisione del ritiro del farmaco, anche con pubbliche proteste, e ciò rende la decisione dell'Fda ancora più difficile e delicata. Sono state proprio le pazienti a testimoniare pubblicamente l’efficacia del farmaco nel corso di audizioni dense di commozione. Come ad esempio quella di Crystal Hanna, 36 madre di due figli, che ha affermato di non essere un fatto statistico  ma la prova vivente che il farmaco è realmente efficace. “Lasciateci questo farmaco per poter festeggiare ancora altri compleanni” ha detto. Per lei e altre pazienti in cura con il farmaco e con una buona risposta il prodotto potrebbe continuare ad essere prescritto ma off label e quindi difficilmente rimborsato dalle compagnie assicurative americane. Visto l'elevato costo del farmaco ben poche pazienti se lo potrebbero permettere.

In Europa la situazione è diversa. Lo scorso mese di dicembre, il Chmp dell'Ema aveva ribadito la validità di bevacizumab come opzione terapeutica per il carcinoma mammario metastatico, ma solo in associazione con paclitaxel. L'agenzia europea aveva infatti anche concluso che il profilo beneficio-rischio di bevacizumab in combinazione con docetaxel era sfavorevole e che questa combinazione non doveva più essere utilizzata nel trattamento del tumore al seno. Il Chmp aveva inoltre espresso un parere negativo sulla proposta di utilizzare bevacizumab in combinazione con capecitabina nel carcinoma mammario metastatico.

Nel nostro Paese il farmaco è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico del colon o del retto, del carcinoma metastatico della mammella, del carcinoma del polmone non a piccole cellule (Nsclc) avanzato, metastatico o in ricaduta e del carcinoma renale avanzato o metastatico. La valutazione del Chmp riguardava unicamente l'uso di bevacizumab nel cancro della mammella e non il suo impiego in altre indicazioni.

Se si vuole trarre una morale da questa storia è che, in generale, ciò che viene messo in discussione è tutto il meccanismo delle accelerated approvals messo in atto dall'Fda, iniziato con i farmaci anti-HIV e poi esteso ad alcuni farmaci oncologici. Le implicazioni cliniche, legali, etiche ed economiche sono enormi e creare grandi aspettative nei pazienti e poi deluderle può creare un puzzle di difficile soluzione.

Difesa di Genentech

Posizione dell’Fda