Oncologia ed Ematologia

Cancro del polmone: Fda approva sotorasib, primo farmaco contro la mutazione di KRAS

La Food and Drug Administration ha approvato sotorasib quale primo trattamento per i pazienti adulti con cancro al polmone non a piccole cellule i cui tumori hanno un tipo specifico di mutazione genetica chiamata KRAS G12C e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Sviluppato da Amgen, il farmaco sarÓ messo in commercio con il marchio Lumakras.

Per quasi 40 anni sono state considerate “undruggable” cioè non aggredibili dai farmaci. Stiamo parlando delle mutazioni di KRAS a lungo considerate resistenti alla terapia farmacologica, rappresentando un vero bisogno insoddisfatto per i pazienti con diversi tipi di cancro. Nei tumori del colon-retto, ad esempio, la probabilità che il gene KRAS sia mutato è dell’ordine del 35%.

Adesso questo scenario sta per cambiare profondamente perchè la Food and Drug Administration ha approvato sotorasib quale primo trattamento per i pazienti adulti con cancro al polmone non a piccole cellule i cui tumori hanno un tipo specifico di mutazione genetica chiamata KRAS G12C e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Sviluppato da Amgen, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Lumakras.

Questa è la prima terapia mirata approvata per i tumori con qualsiasi mutazione KRAS, che rappresenta circa il 25% delle mutazioni nei tumori polmonari non a piccole cellule. Una specifica mutazione di KRAS, denominata KRAS G12C, è la mutazione maggiormente riscontrata nel tumore al polmone non a piccole cellule (NSLCC), rappresentano circa il 13% delle mutazioni nei tumori polmonari non a piccole cellule. Essa caratterizza anche altre forme tumorali diffuse come il tumore del colon-retto (CRC) e del pancreas.

La ricerca farmacologica si è focalizzata su una piccola "tasca" presente sulla superficie della proteina mutata KRAS G12C, che risulta sensibile a un'attività mirata. I ricercatori di Amgen hanno identificato per la prima volta la  tasca molecolare formata dall’istidina in posizione 95 (H95) su una proteina inattiva KRASG12C. Dopo un ampio screening molecolare, i ricercatori hanno identificato il sotorasib quale miglior candidato sperimentale per legarsi irreversibilmente alla proteina KRASG12C e per bloccarla permanentemente in uno stato inattivo, con una conseguente inibizione della crescita delle cellule cancerogene nei tumori causati da KRASG12C.

"Le mutazioni KRAS sono state a lungo considerate resistenti alla terapia farmacologica, rappresentando un vero bisogno insoddisfatto per i pazienti con alcuni tipi di cancro", ha detto Richard Pazdur, direttore del Centro di eccellenza di oncologia della FDA e direttore ad interim dell'Ufficio delle malattie oncologiche nel Centro per la valutazione e la ricerca dei farmaci della FDA. "L'approvazione di oggi rappresenta un passo significativo verso un futuro in cui più pazienti avranno un approccio terapeutico personalizzato".

Il cancro ai polmoni, il tipo di cancro più comune con la più alta mortalità, può essere ampiamente classificato in base alle mutazioni genetiche che lo causano. KRAS è un tipo di mutazione in un gruppo di geni che aiutano a regolare la crescita e la divisione cellulare.

I ricercatori hanno valutato l'efficacia di sotorasib in uno studio denominato CodeBreaK 100   condotto su 124 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C e progressione della malattia dopo aver ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario e/o una chemioterapia a base di platino. I principali risultati misurati sono stati il tasso di risposta obiettiva (percentuale di pazienti il cui tumore è distrutto o ridotto) e la durata della risposta. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 36% e il 58% di questi pazienti ha avuto una durata della risposta di sei mesi o più.

La dose approvata di 960 milligrammi si basa sui dati clinici disponibili, nonché sulla modellazione farmacocinetica e farmacodinamica che supportano la dose approvata. Come parte della valutazione per questa approvazione accelerata, l'agenzia sta richiedendo uno studio post-marketing per indagare se una dose inferiore avrà un effetto clinico simile.

Gli effetti collaterali più comuni di sotorasib includono diarrea, dolore muscoloscheletrico, nausea, affaticamento, danni al fegato e tosse. Il farmaco deve essere sospeso se i pazienti sviluppano sintomi di malattia polmonare interstiziale e interrotto definitivamente se la malattia polmonare interstiziale è confermata. Gli operatori sanitari devono monitorare i test di funzionalità epatica del paziente prima di iniziare e durante l'assunzione di sotorasib. Se un paziente sviluppa un danno epatico, sotorasib deve essere sospeso, ridotto il dosaggio o interrotto definitivamente. I pazienti devono evitare di assumere agenti che riducono gli acidi, farmaci che inducono o sono substrati di alcuni enzimi nel fegato e farmaci che sono substrati della P-glicoproteina mentre prendono sotorasib.

Mutazione di KRAS
RAS è l'oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani, con mutazioni in circa il 30% di tutti i tumori. RAS esiste in tre diverse isoforme (K-RAS, H-RAS e N-RAS) con alta omologia di sequenza.

K-RAS è l'isoforma RAS più comunemente mutata. La proteina Ras è una legata alla membrana con attività GTPasi intrinseca ed è attivata da numerosi stimoli extracellulari, passando da una forma inattiva (legata al GDP) a una attiva (legata al GTP). Quando è legata al GTP, si accende e attiva le vie di segnalazione intracellulari, critiche per la proliferazione cellulare e l'angiogenesi. La RAS mutata è costitutivamente attivata e persistentemente accesa, aumentando così la segnalazione a valle e portando alla tumorigenesi.

Il gene KRAS codifica per una proteina che partecipa alla trasduzione del segnale cellulare indotto dal recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Le proteine della famiglia RAS, come K-RAS, oscillano tra una conformazione attiva e una inattiva e in condizioni fisiologiche i loro livelli sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.

Le mutazioni del gene KRAS comportano un’attivazione permanente delle proteine RAS con continua trasduzione del segnale in assenza di qualsiasi stimolazione da parte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno porta alla crescita cellulare incontrollata a alla differenziazione anomala delle cellule.
Se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente dall’EGFR. Nei tumori con KRAS mutato, quindi la proteina KRAS risulterà insensibile ai farmaci anti-EGFR, che saranno inefficaci ai fini della inibizione della proliferazione cellulare e della disseminazione della malattia.

La ricerca ha trovato una nuova strada
Altre aziende stanno seguendo da vicino le orme di Amgen. Mirati Therapeutics, una piccola biotech con sede a San Diego, ha sviluppato un farmaco simile a Lumakras che mira alle mutazioni KRAS G12C. I risultati aggiornati dello studio nel cancro ai polmoni sono attesi nella seconda metà dell'anno e l'azienda si aspetta di chiedere l'approvazione più tardi quest'anno. Due studi di fase 3 del farmaco sono in corso.
Aziende Johnson & Johnson, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim e Roche stanno anche sviluppando candidati di farmaci che bloccano KRAS.


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