Carcinoma epatocellulare, via libera Fda a combinazione nivolumab e ipilimumab

Fda

L'Fda ha approvato la combinazione di nivolumab e ipilimumab per trattare i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) precedentemente trattati con sorafenib. La combinazione dell'inibitore del check point immunitario con l'anticorpo anti-CTLA-4 è "la prima e unica immunoterapia duale approvata in questo setting".

L’Fda ha approvato la combinazione di nivolumab e ipilimumab per trattare i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) precedentemente trattati con sorafenib. La combinazione dell'inibitore del check point immunitario con l'anticorpo anti-CTLA-4 è "la prima e unica immunoterapia duale approvata in questo setting".

"L'approvazione del nivolumab e dell'ipilimumab nel trattamento di seconda linea del carcinoma epatocellulare avanzato significa che avremo un'opzione di terapia immunitaria combinata nei pazienti che hanno fatto progressi nella terapia in prima linea. La sopravvivenza globale (OS) di nivolumab e ipilimumab nel trattamento di seconda linea del carcinoma epatocellulare avanzato, come mostrato nel CheckMate-040, è stata molto promettente, finora la più lunga durata della OS nell'impostazione di seconda linea per il carcinoma epatocellulare avanzato, testata in studi clinici", ha detto Aiwu Ruth He, professore di Oncologia Medica alla Georgetown University.

"Dobbiamo monitorare attentamente i pazienti per verificare la presenza di effetti collaterali immunomediati. Data l'approvazione di nivolumab e ipilimumab nel melanoma, RCC, MSI-H CRC, abbiamo esperienza nella gestione dei possibili effetti collaterali del regime nei pazienti affetti da cancro. Quando lo studio è stato condotto, la terapia standard in prima linea era il sorafenib. Ora, la terapia in prima linea è il sorafenib o lenvatinib. Credo che l'efficacia della combinazione debba essere osservata anche nei pazienti che hanno avuto una terapia con lenvatinib".

L’impiego di nivolumab più ipilimumab è stato approvato sulla base dei dati di una coorte dello studio di fase I/II Checkmate 040 che ha valutato il nivolumab da solo o in combinazione con altri agenti in pazienti con cancro al fegato in stadio avanzato.

I risultati sono stati originariamente presentati in un poster all'incontro annuale dell'ASCO 2019.

Dati di efficacia
A 28 mesi di follow-up, il 33% dei pazienti ha risposto al trattamento con la combinazione. L'8% dei pazienti che hanno risposto ha avuto una risposta completa ([CR], n = 4) e il 24% ha avuto una risposta parziale ([PR], n = 12).1 Lo studio comprendeva un totale di 148 pazienti che sono stati randomizzati a 1 braccio su 3. Al basale, il 34% dei pazienti aveva un'invasione vascolare, l'82% aveva una diffusione extraepatica, il 91% aveva il cancro al fegato stadio C della clinica di Barcellona e l'84% aveva precedentemente sospeso il sorafenib a causa della progressione della malattia o della tossicità.

Alla data di chiusura dei dati del 19 gennaio 2019, come riportato all'ASCO GI 2020, il tasso di risposta globale (ORR) era del 32% in tutti i pazienti (95% IC, 19,5-46,7), che comprendeva le CR nel 12% dei pazienti. Nei pazienti che hanno ricevuto meno di 6 mesi di sorafenib (n = 28), l'ORR è stato del 28,6% (95% IC, 13,2-48,7). Di questi 28 pazienti, il 7% aveva una CR (n = 2), il 21% aveva una PR, n = 6), il 14% aveva una malattia stabile ([SD] n = 4), e 46 avevano una malattia progressiva ([PD], n = 13). Nei pazienti che hanno ricevuto 6 mesi o più di sorafenib, l'ORR era del 36,4% (95% IC, 17,2-59,3).

Il DOR appena segnalato variava da 4,6 a 30,5+ mesi, con l'88% della durata di almeno sei mesi, il 56% della durata di almeno 12 mesi e il 31% della durata di almeno 24 mesi. L'ORR valutato da BICR utilizzando RECIST modificato è stato del 35% (95% CI, 22-50), con una CR osservata nel 12% dei pazienti (n = 6) e una PR riportata nel 22% dei pazienti (n = 11).

Complessivamente il tasso di controllo della malattia (DCR) tra i pazienti dello studio è stato del 54,0% (95% IC 39,3-68,2). Il DCR osservato nei pazienti che hanno ricevuto 6 mesi o meno di trattamento con sorafenib è stato del 46,4% (95% IC, 27,5-66,1) rispetto al 63,6% (95% IC, 40,7-82,8) di quelli che hanno ricevuto 6 mesi o più.

Il DCR complessivo per i pazienti che hanno avuto la SD per 6 mesi o più è stato del 40,0% (95% IC, 26,4-54,8). Nei pazienti di questo sottogruppo che hanno avuto un trattamento con sorafenib per 6 mesi o meno il DCR è stato del 35,7% (95% IC, 18,6-55,9) rispetto al 45,5% (95% IC, 24,4-67,8) nei pazienti che hanno avuto 6 mesi o più di sorafenib.

Solo 8 pazienti sono stati inclusi nelle analisi del tempo di risposta e della durata della risposta (DOR). Il DOR mediano era di 17,5 mesi (range, 4,6-30,5+). Nei pazienti che hanno ricevuto 6 mesi o meno di trattamento con sorafenib, il DOR mediano è stato di 16,0 mesi (range, 4,6+-29,0+) e non raggiunto (NR) in quelli che hanno ricevuto 6 mesi o più (range, 4,6-30,5+).

Nella popolazione complessiva dello studio, il tempo mediano di risposta (TTR) è stato del 2,0% (range, 1,1-12,8). Tra i pazienti che hanno ricevuto sorafenib per 6 mesi o meno, il TTR è stato dell'1,35% (range, 1,1-2,7) contro il 2,6% (range, 1,2-12,8) nei pazienti che hanno ricevuto 6 mesi o più di trattamento con sorafenib.

Nel sottogruppo di pazienti che hanno ricevuto un periodo di trattamento più lungo con sorafenib, la S.O. mediana era più lunga a 25,5 mesi (95% IC, 9,4-NR) contro 19,2 (95% IC, 8,3-NR) nei pazienti che hanno ricevuto sorafenib per 6 mesi o meno. Il numero di pazienti era basso in questi gruppi e gli intervalli di confidenza si sovrapponevano.

Dati di sicurezza
In termini di sicurezza, l'incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di qualsiasi grado e grado 3/4 è stata simile in tutti i sottogruppi, così come l'incidenza delle indagini epatobiliari correlate al trattamento di qualsiasi grado e grado 3/4. I più comuni TRAE di qualsiasi grado sono stati i disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei (94%), le indagini (49%), i disturbi generali e le condizioni del sito di somministrazione (39%) e i disturbi gastrointestinali (37%). I TRAE di grado 3/4 più comuni nella popolazione complessiva dello studio sono stati le indagini (33%), i disturbi del metabolismo e della nutrizione (14%), i disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo (8%) e i disturbi gastrointestinali (6%). I pazienti che hanno ricevuto sorafenib per 6 mesi o meno e sono stati valutati per la sicurezza hanno avuto più TRAE di qualsiasi grado rispetto a quelli che sono stati trattati con sorafenib per 6 mesi o più. Tuttavia, non c'è stata alcuna differenza significativa tra questi sottogruppi di grado 3/4 TRAE.

Anche le indagini epatiche e i TRAE epatobiliari sono stati valutati in base alla durata del trattamento con sorafenib. Nel complesso, le indagini più comuni di qualsiasi grado sono state l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (20%), l'aumento dell'alanina aminotransferasi (16%), l'aumento della bilirubina nel sangue (6%) e l'aumento del fosfato alcalino nel sangue (2%). Le indagini più comuni di grado 3/4 sono state l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (33%), l'aumento dell'alanina aminotransferasi (16%) e l'aumento della bilirubina nel sangue (8%). I TRAE epatobiliari di qualsiasi grado, vale a dire epatite e lesioni indotte da farmaci, si sono verificati rispettivamente nel 4% e nel 2% dei pazienti. Anche i TRAE epatobiliari di grado 3/4 si sono verificati nel 4% e nel 2% dei pazienti. I pazienti che hanno ricevuto 6 mesi o meno di trattamento con sorafenib hanno avuto una maggiore incidenza di indagini e di TRAE epatobiliari rispetto a quelli che hanno ricevuto sorafenib per 6 mesi o più.