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Cirrosi biliare primaria, Fda dà parere positivo per approvazione acido obeticolico

Con un netto 17 a 0, il Gastrointestinal Drugs Advisory Committee dell'Fda si è espresso in maniera unanimemente favorevole per l'approvazione dell'acido obeticolico per la terapia della colangite biliare primaria (PBC).
Entro il 29 maggio l'Fda dovrà prendere la decisione definitiva che in genere è in linea con il parere espresso dagli esperti. Sviluppato dalla biotech americana Intercept, una volta approvato in via definitiva il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Ocaliva.

Con un netto 17 a 0, il Gastrointestinal Drugs Advisory Committee dell’Fda si è espresso in maniera unanimemente favorevole per l’approvazione dell’acido obeticolico per la terapia della colangite biliare primaria (PBC).

Entro il 29 maggio l’Fda dovrà prendere la decisione definitiva che in genere è in linea con il parere espresso dagli esperti. Sviluppato dalla biotech americana  Intercept, una volta approvato in via definitiva il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Ocaliva.

Alla notizia le azioni di Intercept sono salite dell’11%, arrivando a 183,10 dollari.

Cos’è la colangite biliare primaria
In precedenza denominata cirrosi biliare primaria, la PBC è una malattia rara del fegato che origina primariamente dalla distruzione su base autoimmune dei dotti biliari con conseguente colestasi.  La malattia colpisce soprattutto il sesso femminile,  interessando circa 1 donna su 1000 dopo i 40 anni di età. In Europa, la malattia è causa di circa la metà dei trapianti di fegato a seguito di malattie colestatiche a del 6% di tutti i trapianti di fegato. Nessuna nuova opzione terapeutica per questa malattia e’ stata introdotta negli ultimi 20 anni.

L’acido obeticolico
L’acido obeticolico (OCA) e’ un analogo degli acidi biliari ed +un agonista di FXR (Farnesoid X Receptor). FXR è un recettore nucleare che regola la sintesi degli acidi biliari e la loro clearance epatica, prevenendone in tal modo l’accumulo che puo’ risultare tossico.

OCA è in sviluppo per il trattamento di seconda linea della PBC in pazienti che non rispondono adeguatamente ad ursodesossicolico o non tollerano il trattamento con questo farmaco che risulta essere al momento l’unico agente approvato per questa indicazione. Lo sviluppo di OCA e’ in corso anche per altre indicazioni, tra cui NASH, PSC ed atresia biliare.

Sviluppo clinico dell’acido obeticolico nella PBC
La raccomandazione del comitato di esperti dell’Fda si basa sui dati del programma di sviluppo clinico per Ocaliva in PBC, tra cui il trial di Fase III denominato POISE, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Ocaliva in 216 pazienti con PBC che hanno avuto una risposta terapeutica inadeguata, o non erano in grado di tollerare l’acido ursodesossicolico (UDCA).

La New Drug Application di Intercept (NDA) per l’acido obeticolico include i dati di 432 pazienti che hanno ricevuto il farmaco. Globalmente, il dossier registrativo includeva i dati di 675 pazienti/anno di esposizione al farmaco. Alcuni pazienti sono in trattamento da oltre 5 anni.

Attualmente l’azienda sta arruolando i pazienti per lo studio di Fase IV denominato COBALT, un trial a lungo termine che studierà oltre 2mila pazienti con PBC.
Il nocciolo della discussione degli esperi americani sono stati i dati presentati dall’azienda per  ottenere l'approvazione del farmaco, e in particolare l’impiego di un singolo biomarcatore - la fosfatasi alcalina (ALP ) - come endpoint surrogato per la sopravvivenza libera da trapianto.

I dati su un altro tasto biomarcatore, la bilirubina totale era in gran parte assente nella domanda di registrazione.

Durante una discussione generale al termine della sessione di ieri, i membri del comitato di esperti hanno raggiunto un consenso sull'uso ALP come il miglior endpoint surrogato per prevedere il beneficio clinico di OCA. Avere i dati sulle variazioni bilirubina totale sarebbe stato utile, ma nella malattia allo stadio iniziale che questo marcatore è generalmente normale.

Il panel di esperti ha inoltre supportato la dose inziale di 5 mg. di OCA somministrato in compresse che dopo i primi tre mesi di terapia potrà essere aumentata fino a 10 mg per ottenere una risposta e neo stesso tempo minimizzare l’insorgenza di effetti collaterali.

Molti esperti hanno ritenuto che ci sono dati sufficienti per supportare l'uso di OCA come monoterapia per un piccolo numero di pazienti che non possono tollerare l'acido ursodesossicolico.

La terapia della NASH
Ma questa è solo la prima indicazione nella quale il farmaco è stato sviluppato. La patologia su cui punta di più Intercept è la steatoepatite non alcoolica (NASH). Si tratta di una grave malattia epatica causata dall’eccessivo accumulo di grasso nel fegato che causa infiammazione cronica e, successivamente, fibrosi progressive (scarring) che può condurre a cirrosi e infine ad insufficienza epatica, cancro e morte. Non vi sono al momento opzioni terapeutiche approvate per questa malattia.

Gli analisti del Credit Suisse prevedono che le vendite globali del farmaco possano raggiungere i $159 milioni di dollari l’anno se approvato per la  colangite biliare primaria  ma di ben $6,5 miliardi se approvato per la NASH.
Per la cura della NASH non esistono attualmente opzioni terapeutiche approvate e si è innescata una competizione tra diverse aziende. Oltre ad Intercept, c’è la francese Genfit, che sta sviluppando un candidato farmaco per la NASH che prende il nome di elafibranor, attualmente in fase III.

Pochi giorni fa, Gilead Sciences ha firmato un accordo definitivo per acquisire la società americana Nimbus Apollo e  accaparrarsi i diritti del programma di sviluppo di NDI-010976, un inibitore dell’acetil-CoA Carbossilasi (ACC), un farmaco in sviluppo per il trattamento della NASH attualmente in fase I. pewr averlo ha sborsato in cash $400 milioni.

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