Diabete di tipo 2, parere favorevole Fda per canagliflozin

Fda
L’Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee dell’Fda ha dato parere favorevole all’approvazione dell’antidiabetico canagliflozin, un inibitore del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT2). Una volta approvato in via definitiva dall’Fda, sarà messo in commercio con il marchio Invokana. La decisione verrà presa entro il 31 marzo.

Questa nuova classe di farmaci, cui appartengono anche dapagliflozin e empaglifozin, agisce facilitando l'eliminazione del glucosio da parte dei reni, riportando così la glicemia verso la normalità. Attivo per via orale, canagliflozin prevede una somministrazione once a day. Se approvato, canagliflozin sarà il primo farmaco di questa classe ad entrare in commercio in Usa. Infatti, dapagliflozin, almeno per ora, non è stato approvato dall’agenzia americana (l’Ema lo ha invece approvato) ed empagliglozin è in una fase di sviluppo più precoce anche se ha già completato la fase III.

La votazione non unanime del comitato di esperti (10 voti favorevoli e 5 contrari) riflette qualche perplessità degli esperti, che anche lo staff dell’Fda aveva manifestato nei giorni scorsi, circa i possibili effetti negativi del farmaco a livello renale e cardiovascolare, verificatisi  soprattutto nei primi 30 giorni di somministrazione del farmaco. Seppur limitati numericamente e non significativi dal punto di vista statistico, gli eventi cardiovascolari si sono quasi tutti verificati nel gruppo trattato con il nuovo farmaco (13 a 1). Negli studi sinora condotti si è verificato anche un leggero e non significativo sbilanciamento nell’incidenza di stroke e di fratture ossee. Per approfondire ulteriormente la sicurezza del farmaco, gli esperti hanno quindi consigliato all’Fda di richiedere all'azienda la conduzione di ulteriori studi post registrativi.

Il programma clinico per lo sviluppo di questo farmaco comprende nove studi multicentrici che hanno arruolato complessivamente 10.285 pazienti con diabete di tipo 2. Si tratta del  più ampio programma di sviluppo clinico di fase III per un farmaco antidiabetico.

Gli studi condotti sul farmaco hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di canagliflozin nella gestione del diabete di tipo 2 in un’ampia popolazione di pazienti: dagli adulti trattati unicamente con dieta ed esercizio fisico, a coloro che devono ricorrere ad iniezioni di insulina per mantenere il controllo glicemico. Il programma include anche tre ampi studi su particolari popolazioni di pazienti affetti da diabete di tipo 2: anziani, soggetti con moderata compromissione della funzione renale e pazienti che soffrono o sono ad alto rischio di contrarre patologie cardiovascolari.

Sono attualmente disponibili 11 classi di farmaci per la cura del diabete. La maggior parte di essi agisce stimolando il pancreas a secernere più insulina oppure aumenta la sensibilità del nostro corpo all’insulina.  Gli inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT2), invece, aumentano l’escrezione di glucosio riportando la glicemia a livelli normali e non causano ipoglicemie (più pericolose delle iperglicemie) e nemmeno danno aumento di peso, come molti altri antidiabetici. Inoltre, avendo un bersaglio farmacologico distinto dagli altri antidiabetici, possano essere utilizzati in associazione con altri farmaci quando il paziente non sia adeguatamente controllato.

Secondo una recente analisi della società Decision Resources, il mercato dei farmaci per la cura del diabete di tipo 2 è destinato a raddoppiare nei prossimi 10 anni, passando dagli attuali $26 miliardi di vendite in Usa, Europa e Giappone ai $50 miliardi previsti nel 2021.

Informazioni sugli inibitori del SGLT2
I reni hanno un ruolo chiave ma sottovalutato nella regolazione generale dei livelli di glucosio nell'organismo. I reni sono deputati a filtrare fino a 200 g/d di glucosio e quindi riassorbirlo tutto al fine di preservare calorie. Questo meccanismo è regolato dall’attività dei trasportatori di glucosio a livello del primo segmento del tubulo prossimale. Meglio conosciuti come SGLT2, questi trasportatori sono responsabili per almeno il 90% dell’assorbimento del glucosio negli individui sani. Il rimanente 10% viene riassorbito dall’azione degli SGLT1, in una fase successiva, quindi il 100% del glucosio viene riassorbito.

Di solito, in individui sani, i reni filtrano un alto volume di glucosio e ne riassorbono la quasi totalità. Il riassorbimento del glucosio è necessario per l'accumulo di calorie, ma diventa controproducente nel diabete di tipo 2.

Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 questo processo di riassorbimento tende ad aumentare. Pertanto, sebbene la concentrazione di glucosio sia superiore alla soglia per il riassorbimento tubulare, il tubulo dei pazienti affetti da diabete di tipo 2 riceve più glucosio e ne rilascia in quantità superiori a livello plasmatico, contribuendo a uno stato cronico di iperglicemia.

Col passare del tempo, una protratta iperglicemia porta a glucotossicità, la quale causa il peggioramento dell'insulino-resistenza e contribuisce al malfunzionamento delle cellule beta del pancreas. Il livello di iperglicemia protratta è direttamente collegato a complicazioni diabetiche microvascolari e può anche contribuire e complicazioni marcrovascolari. In tal modo, l'iperglicemia sembra perpetuare un circolo vizioso di effetti deleteri che rendono più difficile il controllo del diabete 2 e ne inaspriscono le complicanze.

I reni filtrano in continuazione il glucosio attraverso i glomeruli; tuttavia esso viene quasi completamente riassorbito. Una proteina denominata SGLT2 è responsabile per la maggior parte del riassorbimento del glucosio, aiutando l'organismo a trattenere il glucosio per il suo fabbisogno energetico. Per i pazienti affetti da diabete, la ritenzione di un eccesso di glucosio attraverso tale meccanismo, contribuisce al persistere dell' iperglicemia.

Bloccando l'attività del SGLT2, si inibisce il riassorbimento del glucosio a livello renale, causandone l'escrezione nelle urine.  Questa specifica inibizione degli SGLT2 consente di prevenire il riassorbimento del glucosio a livello tubulare, inducendo glicosuria, un fenomeno completamente indipendente dalla secrezione di insulina.

Grazie alla riduzione della concentrazione di glucosio, viene migliorata la funzione beta-cellulare e, a lungo termine, è possibile osservare un miglioramento della sensibilità insulinica.