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Emofilia A: Fda approva emicizumab, anticorpo bispecifico per i pazienti che sviluppano inibitori

Questo farmaco Ŕ il primo di una nuova classe di agenti sviluppati per curare l'emofilia A. Non Ŕ un fattore VIII sostitutivo come tutti i farmaci attualmente in commercio (estrattivi o di sintesi, con durata di azione variabile) ma Ŕ un anticorpo monoclonale bispecifico che collega il fattore IX attivato e il X e sostituisce quindi il fattore VIII mancante. Questo farmaco costituisce un trattamento profilattico che pu˛ essere somministrato una volta alla settimana tramite iniezione sottocutanea. Parliamo di emicizumab, che con oltre 2 mesi di anticipo oggi l'Fda ha approvato per prevenire o ridurre la frequenza di episodi emorragici in pazienti adulti e pediatrici con emofilia A che hanno sviluppato gli anticorpi diretti contro il fattore VIII (FVIII) chiamati inibitori.

Questo farmaco è il primo di una nuova classe di agenti sviluppati per curare l'emofilia A. Non è un fattore VIII sostitutivo come tutti i farmaci attualmente in commercio (estrattivi o di sintesi, con durata di azione variabile) ma è un anticorpo monoclonale bispecifico che collega il fattore IX attivato e il X e sostituisce quindi il fattore VIII mancante.

Parliamo di emicizumab, che con oltre 2 mesi di anticipo oggi l’Fda ha approvato per prevenire o ridurre la frequenza di episodi emorragici in pazienti adulti e pediatrici con emofilia A che hanno sviluppato gli anticorpi del fattore VIII (FVIII) chiamati inibitori. Gli inibitori annullano l’efficacia del fattore VIII esogeno somministrato come terapia sostitutiva, con gravi conseguenze cliniche per i pazienti.

Sviluppato da Roche, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Hemlibra. Questo farmaco costituisce un trattamento profilattico che può essere somministrato una volta alla settimana tramite iniezione sottocutanea.

«Ridurre la frequenza o prevenire gli episodi emorragici è una parte importante della gestione della malattia per i pazienti con emofilia. L'approvazione odierna fornisce un nuovo trattamento preventivo che ha dimostrato di ridurre significativamente il numero di episodi emorragici in pazienti con emofilia A che hanno sviluppato inibitori del fattore VIII", ha detto Richard Pazdur, direttore dell'Ufficio di ematologia e prodotti oncologici nel Centro per la valutazione e la ricerca dei farmaci dell’Fda. Inoltre, i pazienti trattati con emicizumab hanno segnalato un miglioramento della loro funzionalità fisica».

Nel corso della sua vita, quasi un soggetto su tre con emofilia A sviluppa inibitori a seguito del trattamento con le terapie sostitutive del fattore VIII standard. Questo aspetto limita le opzioni terapeutiche e incrementa il rischio di sanguinamenti potenzialmente letali e ripetuti, soprattutto a carico delle articolazioni, che causano un danno permanente.

Come funziona emicizumab (ACE910)
Emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico sperimentale ideato per unire i fattori IXa e X, che sono le proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue. Emicizumab può essere somministrato sotto forma di soluzione pronta all’uso da iniettare al di sotto della pelle (per via sottocutanea) una volta a settimana. Emicizumab è studiato nell’ambito di studi registrativi di fase III condotti su soggetti di età uguale o superiore a 12 anni, con e senza inibitori del fattore VIII, e su bambini di età inferiore a 12 anni con inibitori del fattore VIII.

Gli studi registrativi
La sicurezza e l'efficacia di emicizumab si basa sui dati di due studi clinici presentati in occasione del 26° convegno dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) tenutosi a luglio del 2017.

Il primo è stato un trial denominato HEAVEN 1 in cui dati sono statai pubblicati sul NEJM. Lo studio ha arruolato 109 maschi di età uguale o superiore ai 12 anni con emofilia A e inibitori del FVIII. La parte randomizzata dello studio ha confrontato emicizumab e nessun trattamento profilattico in 53 pazienti precedentemente trattati con terapia on-demand con un agente bypassante. I pazienti che assumevano emicizumab hanno registrato circa 2,9/anno episodi di sanguinamento contro circa 23,3 episodi/anno di sanguinamento per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento profilattico.

Ciò rappresenta una riduzione dell'87% del tasso di sanguinamenti. Lo studio includeva anche le statistiche relative alla qualità della vita riferite dal paziente. I pazienti trattati con emicizumab hanno riportato un miglioramento dei sintomi legati all' emofilia (gonfiore doloroso e dolore alle articolazioni) e del funzionamento fisico (dolore con movimento e difficoltà di deambulazione) rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto un trattamento profilattico.

Il secondo studio (HEAVEN 2) è un trial a braccio singolo che ha arruolato 23 maschi con età inferiore ai 12 anni con emofilia A e inibitori FVIII. Durante lo studio, a una rilevazione effettuata dopo un tempo mediano di 38 settimane,  l'87 per cento dei pazienti che hanno assunto emicizumab non ha avuto episodi di sanguinamento che richiedevano un trattamento.

La sicurezza del farmaco e le avvertenze richieste dall’Fda
Gli effetti collaterali più comuni di emicizumab includono reazioni del sito di iniezione, mal di testa e dolore articolare (artralgia).
L'indicazione di emicizumab contiene un avvertimento (“black box warning”) per avvertire gli operatori sanitari e i pazienti che sono stati osservati coaguli di sangue (microangiopatia tromboembolia e microangiopatia tromboembolismo tropicale) nei pazienti che mentre stavano assumendo emicizumab erano stati sottoposti anche a un trattamento di salvataggio con concentrato attivo del complesso della protrombina per trattare i sanguinamenti per 24 ore o più.

Un dosaggio comodo
Forse ancora più importante della sua efficacia, emicizumab ha una somministrazione molto comoda che prevede una sola somministrazione alla settimana su un programma di dosaggio una volta alla settimana - un affare enorme per i pazienti emofiliaci che, fino a poco tempo fa, erano praticamente bloccati con i trattamenti quotidiani. Negli ultimi anni, i farmacologi dello spazio hanno portato avanti terapie a più lunga durata d' azione attraverso la clinica e nel mercato, ma pochi sono stati in grado di offrire farmaci somministrati con la stessa frequenza di una volta alla settimana.

Emicizumab non sarà a buon mercato, perché per una persona con emofilia A e un peso di circa 60 Kg avrà un costo di acquisto all'ingrosso di $482mila per il primo anno di trattamento, dopo di che costerà leggermente meno.

Altre sperimentazioni stanno valutando regimi posologici con una minore frequenza di somministrazione. Il programma di sviluppo clinico sta valutando la sicurezza e l’efficacia di emicizumab, nonché la sua potenzialità di contribuire a superare le attuali sfide di natura clinica, quali la breve durata degli effetti dei trattamenti esistenti, lo sviluppo di inibitori del fattore VIII e la necessità di frequente accesso venoso.

Comunicato Fda



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