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Esperti Fda, no a tivozanib nel ca a cellule renali avanzato

Il comitato consultivo dell’Fda sui farmaci oncologici ha votato no quasi all’unanimità – 13 a 1 il risultato della votazione – all’approvazione dell’anti-angiogenesi tivozanib per il trattamento del carcinoma a cellule renali (CCR) avanzato. Gli esperti hanno concluso che nell’unico studio di fase III sottoposto al vaglio dell’agenzia (lo studio TIVO-1, non in cieco) il farmaco non ha dimostrato un rapporto rischio-beneficio favorevole.

In questo trial, tivozanib, un inibitore dei tre recettori (1, 2 e 3) del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), ha migliorato di circa 3 mesi la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a sorafenib (11,9 mesi contro 9,1; P = 0,04) ma si è dimostrato inferiore sul fronte della sopravvivenza globale, che è stata rispettivamente di 28,8 mesi contro 29,3 mesi (P = 0,11), dati che si traducono in un vantaggio del 20% nel ritardare la progressione della malattia, ma in un aumento del 25% del rischio di decesso.

Il guadagno in termini di PFS, evidentemente, non è stato ritenuto sufficiente dagli esperti per dare l’avallo all’approvazione del farmaco.

Inoltre, i membri del comitato hanno espresso forti perplessità riguardo al fatto che la maggior parte dei pazienti dello studio TIVO-1 provenisse dall’Europa centrale e orientale, dove in molti casi lo standard terapeutico è diverso da quello degli Stati Uniti, chiedendosi dunque se i risultati siano estrapolabili alla popolazione americana.

"Se dovessimo approvare il farmaco sulla base di questo studio, come potremmo comunicare ai pazienti il potenziale aumento del 25% del rischio di morte?" si è chiesto Jonathan Jarow, Medical Officer dell’FDA. Tale aumento del rischio di decesso “è un fatto molto significativo e creerebbe un nuovo precedente per le approvazioni dei farmaci oncologici se si desse il via libera a tivozanib" ha aggiunto Richard Pazdur, direttore dell’Office of Hematology and Oncology Products dell’Fda.

I rappresentanti di Aveo (la biotech americana che ha sviluppato l’antitumorale assieme alla giapponese Astellas, in seguito a un accordo siglato nel 2011) hanno replicato che l’assenza di beneficio sulla sopravvivenza globale dipende dal fatto che i pazienti nel braccio sorafenib in cui la malattia peggiorava durante lo studio potevano passare al braccio tivozanib. Tuttavia, Jarow ha osservato che ci sono altri sette farmaci approvati per il trattamento del CCR e anche in cinque degli studi registrativi su questi agenti i pazienti potevano fare un crossover, "ma in nessuno di questi trial si è trovato un trend negativo per la sopravvivenza globale” ha rimarcato Pazdur, il quale ha aggiunto di essere "estremamente deluso" riguardo alle informazioni che Aveo aveva proposto di mettere nel foglietto illustrativo, tra le quali, secondo l’esperto, non c’erano abbastanza dati di sopravvivenza.

Pazdur ha anche criticato il disegno dello studio, così come il fatto che Aveo abbia condotto il trial su una popolazione quasi interamente europea (solo il 3% del campione era formato da pazienti statunitensi). “Se tivozanib è così promettente, come mai i medici americani non hanno incoraggiato i loro pazienti a partecipare alla sperimentazione?” si è chiesto Pazdur. Aveo ha risposto di essere stata costretta ad arruolare pazienti europei perché al momento dell’arruolamento alcune altre aziende avevano avviato studi concorrenti e stavano reclutando partecipanti.

"Anche se delusi per l'esito della votazione, continuiamo a credere nell’efficacia, sicurezza e tollerabilità di tivozanib nei pazienti con carcinoma renale" ha sottolineato il presidente e Ceo di Aveo Tuan Ha-Ngoc, aggiungendo che l'azienda "lavorerà a stretto contatto con la Fda per affrontare le questioni discusse dal comitato consultivo, mentre l’agenzia continuerà il suo esame sul farmaco. La decisione definitiva dell’Fda è attesa per il 28 luglio.

Alessandra Terzaghi


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