ll nuovo inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) entinostat ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (Fda) la designazione di Breakthrough Therapy, in combinazione con exemestane, per le sue potenzialità di annullare la resistenza alle terapie ormonali utilizzate per il trattamento delle donne colpite da un tumore al seno positivo ai recettori degli estrogeni (ER) in stadio avanzato.

La designazione di Breakthrough Therapy è uno strumento regolatorio volto ad accelerare lo sviluppo e l’approvazione di terapie ritenute fortemente innovative e in grado di offrire un miglioramento sostanziale rispetto a quelle già esistenti. Nel caso di entinostat, la concessione di questo status si basa sui risultati dello studio di fase II ENCORE 301, in cui il nuovo farmaco è stato somministrato appunto in combinazione con l’inibitore dell’aromatasi exemestane. I primi risultati di questo studio sono stati presentati nel 2011, ma la fase III deve ancora iniziare. La designazione dell’Fda probabilmente ne velocizzerà la partenza e nei primi mesi del 2014 dovrebbe partire l'arruolamento dei pazienti del primo trial di fase III.

Nel contempo, come previsto dalla designazione di Breakthrough Therapy, l’Fda lavorerà a stretto contatto con Syndax Pharmaceuticals, l’azienda che sta sviluppando entinostat, per mettere a punto in trial di fase III con un disegno efficace, il che si traduce, in genere, in una riduzione del numero di pazienti da arruolare.

Entinostat lega e inibisce l’HDAC, un enzima che regola la struttura della cromatina e la trascrizione genica. Grazie a questo meccanismo d’azione, si pensa che possa contribuire a ridurre la resistenza agli inibitori dell'aromatasi (IA). I dati preclinici suggeriscono che entinostat inibisce le vie di trasduzione del segnale innescate dai fattori di crescita in modo da normalizzare l'espressione dei recettori degli estrogeni alfa, coinvolta nei meccansimi comuni di resistenza.

Lo studio ENCORE 301 è un trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, al quale hanno preso parte 130 donne in postmenopausa con un carcinoma mammario recidivato localmente o metastatico, ER-positivo. Le pazienti sono state trattate in rapporto 1:1 con exemestane più entinostat oppure un placebo dopo essere andate in progressione durante il trattamento con un AI non steroideo L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST.

Nell'analisi pubblicata nel marzo 2012 sul Journal of Clinical Oncology , la PFS mediana è stata di 4,3 mesi nel gruppo trattato con entinostat contro 2,3 mesi nel gruppo placebo (HR di progressione nel gruppo entinostat 0,73; P = 0,06), mentre nel sottogruppo di pazienti resistenti agli inibitori dell’AI (45 donne) è risultata rispettivamente di 3,72 mesi contro 1,78 mesi (HR 0,47).

La sopravvivenza globale (OS) mediana nel braccio trattato con la combinazione entinostat più exemestane è risultata di 28,1 mesi contro 19,8 mesi nel braccio exemestane più placebo (HR 0,59; P = 0,036).

Inoltre, in un sottogruppo di pazienti (49 donne) che presentavano una maggiore acetilazione delle proteine, la PFS mediana con la combinazione è stata di 8,5 mesi contro 2,8 mesi per i pazienti senza l'acetilazione (HR 0,32).

Nel complesso, la combinazione di entinostat ed exemestane è stata ben tollerata e i più comuni eventi avversi di qualunque grado sono stati stanchezza (46%), nausea (40%), neutropenia complicata (25%) e vomito (21%). Tuttavia, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è stata paragonabile nei due bracci.

Il 4 settembre Syndax ha annunciato la stipula di un accordo di licenza, sviluppo e commercializzazione del suo prodotto con Eddingpharm, azienda farmaceutica cinese, alla quale ha ceduto i diritti per l’eventuale vendita di entinostat in Cina e nei mercati asiatici.

Il patto prevede, tra le varie clausole, la partecipazione di Eddingpharm ai primi tre studi registrativi di fase III sul farmaco, che è sotto esame non solo come possibile trattamento contro il cancro al seno, ma anche contro diversi altri tumori, tra cui quello al polmone (in combinazione con erlotinib) e il linfoma di Hodgkin.

Il primo studio di fase III sul cancro al seno, denominato E2112, sarà condotto in collaborazione con l’ECOG - ACRIN Cancer Research Group e valuterà l’effetto della combinazione di una terapia endocrina con entinostat in un gruppo di donne con un tumore al seno metastatico positivo ai recettori degli estrogeni.

Alessandra Terzaghi