Fda per la terza volta nega l'indicazione di rivaroxaban nella SCA

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Un panel di esperti dell’Fda si è espresso in maniera unanimemente negativa (10 a 0) votando contro l’estensione dell’approvazione di rivaroxaban all’uso nei pazienti con sindrome coronarica acuta nei 90 giorni successi all’evento. Secondo l’agenzia americana, i dati presentati non sono sufficienti a supportare i benefici del farmaco in questo setting.

Gli esperti del Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee  dell’Fda e prima ancora lo staff della stessa agenzia americana hanno anche posto obiezioni circa le modalità di analisi statistica dei dati.

Diversamente dall’Fda, nel maggio dello scorso anno la Commissione europea ha dato il via libera all’approvazione di rivaroxaban al dosaggio di 2,5 mg due volte al giorno, in associazione alla terapia antipiastrinica standard per la prevenzione di eventi aterotrombotici (infarto del miocardio, morte cardiovascolare o ictus) in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta, con elevati livelli di biomarcatori cardiaci.

La focalizzazione sull’impiego del farmaco per l’impiego nei  primi 90 giorni dopo la sindrome coronarica acuta (ACS) ha rappresentato l'ultimo tentativo da Janssen Pharmaceuticals (in Usa il farmaco non è promosso da Bayer, l’azienda che lo ha scoperto, bensì da Janssen) di ottenere l'indicazione di rivaroxaban nella SCA. In Usa, il farmaco è già approvato per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale e per il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso .

Nel novembre 2011, lo studio di fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51 pubblicato sul New England Journal of Medicine e condotto in pazienti con SCA, aveva mostrato risultati promettenti in questi pazienti, portando a una riduzione del 34% della mortalità totale e cardiovascolare rispetto al placebo, seppure a prezzo di un aumento del rischio di sanguinamento e di emorragia intracranica (ICH)
Dopo la pubblicazione dei dati, Janssen ne aveva immediatamente chiesto l’approvazione  nella SCA, senza limiti di tempo .

Ma in una riunione nel maggio 2012 , i membri del team di esperti dell’Fda di dare un parere preliminare si era espresso in maniera contraria all’approvazione, con  6 voti contrari e 4 favorevoli. Il mese successivo , la FDA ha respinto l'indicazione ACS , affermando che l' evidenza di beneficio non era abbastanza grande ed esprimendo preoccupazioni in merito alla quantità di dati mancanti per alcuni pazienti.

La prima decisione negativa dell’Fda, aveva spinto l'azienda a raccogliere più dati sullo stato vitale dei pazienti alla fine dello studio che erano in parte carenti nella prima analisi. Le informazioni aggiuntive non ha convinto l’Fda che nel marzo del 2013 aveva posto un secondo rifiuto all’approvazione.

L'agenzia aveva però suggerito che si sarebbe potuto prendere in considerazione l'approvazione del farmaco per un uso per un periodo di tempo limitato dopo un SCA sulla base dei dati che mostrano una maggiore efficacia e un minor rischio di sanguinamento, ponendo le basi per la riunione di ieri.

Ma dopo ampie discussioni su come analizzare correttamente i dati , i membri del comitato non erano convinti che fosse valido a guardare i dati limitati a 90 giorni di follow -up in modo post hoc o che il rapporto beneficio- rischio fosse sostanzialmente maggiore durante tale periodo.

C'è stato un consenso tra i relatori che i risultati complessivi dello studio avrebbero avuto bisogno di essere più forti per giustificare la ulteriore suddivisione dei dati per cercare un determinato periodo di tempo di maggiore efficacia . Il valore di P  per l'endpoint primario di efficacia dello studio ATLAS ACS 2 TIMI 51 era di circa 0,03 , e alcuni dei membri della commissione hanno detto che in realtà essi ritengono che il dato reale fosse inferiore a causa di una grande quantità di dati di follow -up mancanti .

Paul Burton, vice presidente per lo sviluppo clinico di Janssen Research & Development, ha dichiarato: "Apprezziamo la completezza della revisione della commissione e continuiamo a credere che rivaroxaban, oltre all'attuale standard di cura, può aiutare a fornire ai pazienti con SCAuna  protezione aggiuntiva contro eventi cardiovascolari come morte , o potenzialmente letali come infarto e ictus. Lavoreremo con l’Fda per affrontare le questioni sollevate oggi ".

Gli eventi cardiovascolari maggiori - inclusi i casi di morte cardiovascolare - restano elevati nei pazienti con SCA, attualmente sottoposti alla terapia antipiastrinica standard dopo la dimissione ospedaliera.

Questa terapia, infatti, interviene soltanto su una delle vie del processo di formazione del coagulo: l’attivazione piastrinica. In realtà, i trombi si formano attraverso un duplice processo, che comprende sia l’attivazione piastrinica che la generazione di trombina. Per di più i livelli di trombina rimangono elevati dopo un evento di SCA e devono essere tenuti sotto controllo per un lungo periodo.

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