Fenilchetonuria, Fda approva la prima terapia enzimatica sostitutiva

La Fda ha approvato Palynziq (pegvaliase) di BioMarin Pharmaceutical per ridurre le concentrazioni di fenilalanina nel sangue negli adulti con fenilchetonuria (PKU). La società ha dichiarato che il farmaco «è la prima terapia sostitutiva con enzima approvata che colpisce la causa alla base della PKU, aiutando l'organismo a scomporre la fenilalanina».

Dopo due anni di tira e molla,  BioMarin ha ottenuto l’approvazione della Fda per Palynziq, seppur con un “black box warning” per il trattamento della fenilchetonuria, una rara malattia genetica.

Il farmaco, che l’azienda ha definito come «la prima terapia sostitutiva con enzima approvata che colpisce la causa alla radice della PKU, aiutando l'organismo a scomporre la fenilalanina», dovrebbe essere disponibile negli Stati Uniti entro fine giugno.

E’ indicato negli adulti con concentrazioni ematiche incontrollate dell’aminoacido fenilalanina (Phe), superiori a 600 micromol/L nonostante la preesistente gestione della malattia. L’Ema ha accettato all'inizio di quest'anno di esaminare la richiesta di BioMarin per ottenere l'approvazione della terapia.

«Si tratta di una nuova terapia enzimatica sostitutiva che aiuta ad affrontare un significativo bisogno insoddisfatto nei pazienti con PKU che non sono stati in grado di controllare i loro livelli di Phe con le attuali opzioni di trattamento», ha detto Julie Beitz, direttore dell'Ufficio di valutazione dei farmaci III dell’Fda.

Cosa è la fenilchetonuria
Chiamata anche iperfenilalaninemia, è classificata come malattia rara, data la frequenza di 1:10.000-15.000 nati vivi. E’ una patologia autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene PAH (PhenylAlanine Hydroxylase) che codifica per l'enzima fenilalanina idrossilasi, attivo in particolare nel fegato. L’enzima normalmente trasforma l'amminoacido essenziale fenilalanina in tirosina. Quando non funziona, la fenilalanina si accumula nel sangue e in alcuni tessuti del corpo (oltre 20 mg/dL, a fronte di livelli normali di 1 mg/dL).

La conseguente carenza di tirosina, porta a un'insufficiente produzione di molecole come i neurotrasmettitori adrenalina, noradrenalina, dopamina e il precursore della melanina, la DOPA. Mentre elevate concentrazioni di fenilalanina nel cervello possono provocare ritardo mentale, ritardo nell'accrescimento e morte precoce.

I bambini affetti da fenilchetonuria non mostrano sintomi particolari alla nascita. Col tempo molti sviluppano rash cutanei, nausea, vomito, irritabilità, eczematosi, mentre a livello del sistema nervoso la tossicità della fenilalanina si manifesta gradualmente con tremori, ipertono muscolare e iperreflessia tendinea.
A lungo termine i soggetti sviluppano un progressivo ritardo mentale.

La malattia può essere tenuta sotto controllo mediante una dieta povera di fenilalanina, sostituendo cioè le proteine alimentari con una miscela dei singoli aminoacidi, ma privi di fenilalanina. Che deve comunque essere fornita in quantità controllate in quanto amminoacido essenziale (quindi non sostituibile con altre molecole) e indispensabile alla produzione delle proteine dei tessuti dell'organismo.

Dati positivi dello studio PRISM-2  
L'approvazione dell’Fda è stata basata su dati che evidenziano come il farmaco abbia significativamente e sostanzialmente ridotto i livelli di fenilalanina nel sangue. Lo dimostrano i risultati dello studio PRISM-2 di Fase III, che ha raggiunto il suo endpoint primario di riduzione della quantità ematica di Phe rispetto al placebo.

Palynziq è progettato per sostituire l'enzima fenilalanina idrossilasi, che nei pazienti con feilchetonuria è carente, con la versione PEGilata (legata in modo covalente alla catena polimerica del glicole polietilenico (PEG)) dell'enzima fenilalanina ammoniaca liasi, in modo da abbattere i livelli di Phe.

Secondo la compagnia, negli Stati Uniti il farmaco avrà un costo annuale di $ 267.000 che, dopo gli sconti previsti dai piani sanitari del governo e altre concessioni, scenderà a $ 192.000, con un premium price del 28% rispetto al Kuvan (sapropterina dicloridrato), un farmaco della stessa BioMarin indicato per trattare la malattia.

Nei Paesi in cui è presente BioMarin vivono circa 33mila gli adulti affetti dalla malattia, e meno di 2.000 assumono Kuvan, una terapia che richiede ai pazienti di aderire a una dieta molto restrittiva. Palynziq non richiede la dieta speciale, ma il 9% dei pazienti nelle sperimentazioni cliniche ha manifestato anafilassi, da qui un “black box warning” imposto al prodotto. La Fda sta richiedendo che l’azienda gestisca un dettagliato programma di attenuazione del rischio, che richiede ai pazienti di ricevere le loro prime dosi negli studi medici prima di poter assumere il farmaco da soli a casa.

Gli analisti si aspettano che entro il 2024 Palynziq possa generare un fatturato 620 milioni di dollari l'anno.