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L'antidiabetico dapagliflozin bocciato dall'Fda

Con 9 voti contrarie 6 voti favorevoli, un panel di esperti dell'Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) dell'Fda ha dato parere negativo all’approvazione del nuovo antidiabetico dapagliflozin. La causa della bocciatura sono le preoccupazioni sulla sicurezza del farmaco dovute a un leggero aumento dei casi di tumore al seno e alla vescica osservati durante gli studi registrativi, nonché per i possibili danni epatici.

Adesso la parola passa all'Fda che dovrà decidere entrro il prossimo 28 ottobre. L'agenzia non è obbligata a seguire il parere dei propri esperti anche se è quanto accade di norma.

Dapagliflozin è stato sviluppato congiuntamente da Bristol-Myers Squibb e Astra Zeneca come terapia orale once-daily per il trattamento del diabete di tipo 2.

Nel corso degli studi registrativi sono stati osservati 10 casi  di tumore alla vescica negli oltre 5mila pazienti trattati con dapagliflozin verso nessuno nei pazienti trattati con placebo.

Si sono anche osservati 9 casi di tumore al seno tra le 2.100 donne trattate con il farmaco verso 1 solo nelle pazienti che hanno ricevuto placebo. Sebbene gli studi non fossero dimensionati per studiate i casi di cancro, l’incidenza osserva nei trial, hanno detto gli specialisti del team dell’Fda, sono stati da 4 a 5 volte più alti che nella popolazione generale.

Bisogna osservare che la maggior parte di questi casi di tumore sono stati osservati durante il primo anno di studio e ciò, a detta delle aziende produttrici, rende abbastanza improbabile che vi sia un rapporto causa effetto con l’assunzione del farmaco, dato che di solito occorre più tempo perché si sviluppi un effetto cancerogeno. Le aziende hanno fatto sapere che continuerà a studiare la sicurezza del farmaco.

Allo stato attuale delle conoscenze, è difficile affermare che il farmaco abbia un effetto cancerogeno, anche se molto ridotto. Vi è solo il sospetto. Il punto è che per poter valutare con precisione se effettivamente questo rischio esiste e quale ne sia la dimensione, occorrerebbero studi a lungo termine, condotti su decine di migliaia di pazienti, studi la cui effettuazione pone di fronte a dilemmi al contempo etici ed economici.

Sono state anche osservati casi di infezioni alla vescica e al tratto urinario dovuti a un aumento di zucchero eliminato con le urine. Anche a livello epatico sono stati osservati uno o due casi di grave danno ricollegabile all’uso del farmaco.

Inoltre, molti esperti hanno giudicato insufficienti i dati di farmacocinetica presentati dalle due aziende produttrici.

Dapagliflozin è il capostipite di una nuova classe di farmaci, gli inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT2). Gli inibitori dell'SGLT2 agiscono facilitando l'eliminazione del glucosio dai reni, riportando così la glicemia verso la normalità. Il farmaco ha quindi un meccanismo d'azione unico e molto interessante, che, tra l'altro, consentirebbe l'associazione con altri antidiabetici per potenziarne l'efficacia.

I reni hanno un ruolo chiave ma sottovalutato nella regolazione generale dei livelli di glucosio nell'organismo. Di solito, in individui sani, i reni filtrano un alto volume di glucosio e ne riassorbono la quasi totalità. Il riassorbimento del glucosio è necessario per l'accumulo di calorie, ma diventa controproducente nel diabete di tipo 2. Nei pazienti affetti da questo tipo di diabete che soffrono di iperglicemia, i reni filtrano e riassorbono una maggiore quantità di glucosio, nonostante il fatto che tale processo di ritenzione contribuisca a mantenere l'iperglicemia.

Col passare del tempo, una protratta iperglicemia porta a glucotossicità, la quale causa il peggioramento dell'insulino-resistenza e contribuisce al malfunzionamento delle cellule beta del pancreas. Il livello di iperglicemia protratta è direttamente collegato a complicazioni diabetiche microvascolari e può anche contribuire e complicazioni macrovascolari. In tal modo, l'iperglicemia sembra perpetuare un circolo vizioso di effetti deleteri che rendono più difficile il controllo del diabete 2 e ne inaspriscono le complicanze.

I reni filtrano in continuazione il glucosio attraverso i glomeruli; tuttavia esso viene quasi completamente riassorbito. Una proteina denominata SGLT2 è responsabile per la maggior parte del riassorbimento del glucosio, aiutando l'organismo a trattenere il glucosio per il suo fabbisogno energetico. Per i pazienti affetti da diabete, la ritenzione di un eccesso di glucosio attraverso tale meccanismo, contribuisce al persistere dell' iperglicemia. Bloccando l'attività del SGLT2, si inibisce il riassorbimento del glucosio a livello renale, causandone l'escrezione nelle urine.


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