La Food and Drug Administration (Fda) ha recentemente concesso l’approvazione definitiva a larotrectinib, il primo inibitore selettivo della famiglia delle tropomiosina-chinasi (TRK), destinato al trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi caratterizzati da fusione genica NTRK. Questo importante traguardo regolatorio riguarda i casi in cui non siano presenti mutazioni di resistenza acquisita note, con malattia metastatica o inoperabile, oppure nei pazienti per cui l’intervento chirurgico potrebbe comportare una grave morbidità e non siano disponibili valide alternative terapeutiche.

Larotrectinib, già approvato in via accelerata nel novembre 2018, ha ora ottenuto il via libera definitivo sulla base di un’analisi combinata dei risultati emersi da tre studi clinici open-label e a braccio singolo: LOXO-TRK-14001, SCOUT e NAVIGATE, che hanno coinvolto complessivamente 339 pazienti, adulti e bambini, affetti da tumori solidi avanzati positivi alla fusione genica NTRK.

Meccanismo d’azione e dati di efficacia
Larotrectinib è un inibitore altamente selettivo delle proteine chinasiche TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Queste proteine partecipano alla regolazione della proliferazione e sopravvivenza cellulare. Quando i geni NTRK subiscono una fusione con altri geni, ne deriva un’attivazione costitutiva delle proteine TRK, che alimenta la crescita tumorale. Larotrectinib agisce bloccando questa attività aberrante, impedendo così la progressione del tumore.

L’efficacia clinica del farmaco è stata confermata da un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 60% (IC 95%, 55%-65%), comprendente un 24% di risposte complete e un 36% di risposte parziali. Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, il 5% ha raggiunto una risposta patologica completa, definita come assenza di cellule tumorali vitali all’esame istologico post-operatorio e margini chirurgici negativi, in assenza di altre sedi di malattia.

La durata mediana della risposta (DOR) si è attestata a 43,3 mesi (IC 95%, 32,5 - non valutabile), indicando un controllo prolungato della malattia in una parte consistente dei pazienti trattati. Questi risultati consolidano il valore clinico della terapia con larotrectinib, confermandone la rilevanza nei tumori solidi guidati da alterazioni molecolari rare ma altamente targettabili.

Sicurezza e tollerabilità: un profilo favorevole
Il profilo di sicurezza di larotrectinib, valutato negli studi sopra citati, si è rivelato generalmente favorevole. Gli eventi avversi più comuni includono alterazioni degli enzimi epatici (aumento di AST e ALT), dolore muscoloscheletrico, ipoalbuminemia, leucopenia, linfopenia, affaticamento, vomito, tosse, stipsi e febbre. Questi effetti collaterali, nella maggior parte dei casi, sono risultati gestibili attraverso modifiche del dosaggio o trattamenti sintomatici di supporto.

Tuttavia, sono stati riportati anche eventi avversi gravi, quali problematiche a carico del sistema nervoso centrale, fratture ossee e disturbi epatici. Tali eventi richiedono un monitoraggio clinico attento e una valutazione personalizzata del rapporto rischio-beneficio, soprattutto nei pazienti pediatrici o fragili.

Il favorevole equilibrio tra efficacia e tollerabilità ha comunque contribuito al riconoscimento del farmaco come opzione terapeutica innovativa e valida in un contesto oncologico ad oggi privo di alternative specifiche per questa alterazione molecolare.

Un modello di medicina di precisione e le prospettive future
L’approvazione definitiva di larotrectinib rappresenta un momento importante nella medicina di precisione oncologica, in quanto si tratta di uno dei primi farmaci approvati in modo agnostico rispetto al tipo istologico, ovvero in base alla presenza della fusione genica NTRK e non alla sede anatomica del tumore. Questa strategia innovativa riflette un’evoluzione paradigmatica nel trattamento del cancro, sempre più orientato all’individualizzazione della terapia in base al profilo molecolare del tumore.

Secondo quanto dichiarato da Chandra Goda, Executive Director del brand larotrectinib negli Stati Uniti per Bayer, questa approvazione costituisce un’importante conferma dell’impegno aziendale nello sviluppo di soluzioni terapeutiche mirate. Il riconoscimento della Fda, ha aggiunto Andrea Ferris, CEO della LUNGevity Foundation, non solo migliora l’accesso a terapie personalizzate per i pazienti attuali, ma apre la strada a nuovi sviluppi nella ricerca e nel trattamento dei tumori con fusione NTRK.

Nel futuro, ci si attende che l’esperienza maturata con larotrectinib possa essere estesa ad altri inibitori TRK di seconda generazione, capaci di superare le resistenze emergenti. Inoltre, la crescente disponibilità di tecnologie di profilazione genomica nei centri oncologici renderà sempre più accessibile l’identificazione precoce delle fusioni NTRK, permettendo un impiego più tempestivo e mirato di queste terapie innovative.

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