Leucemia linfatica cronica, Fda approva obinutuzumab

Fda
L’Fda ha approvato obinutuzumab per la terapia della leucemia linfatica cronica (LLC). Sviluppato da Roche, il farmaco sarà commercializzato con il marchio Gazyva. Si tratta del primo farmaco approvato dall’Fda dopo aver ricevuto lo status di “ breakthrough therapy”.

Il dossier registrativo si basa sui dati dello studio CLL11 nel quale il farmaco in combinazione con la chemioterapia, ha una significativa riduzione dell’86% del rischio di progressione della malattia, recidiva o morte.

Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 di seconda generazione, umanizzato e glicoingegnerizzato, progettato in modo da legarsi selettivamente e con alta affinità al dominio extracellulare della proteina CD20 sulla superficie dei linfociti B al fine di aumentare la citotossicità cellulo-mediata.

Grazie a queste caratteristiche anticorpali, il legame tra antigene e obinutuzumab porta a una maggiore induzione diretta della morte cellulare nei tumori con linfociti B CD20-positivi, nonché a una minore attivazione del complemento. Inoltre, la modificazione degli zuccheri della regione Fc dell’anticorpo gli permette di legarsi più fortemente alle cellule effettrici del sistema immunitario, come le cellule natural killer, che si legano alle cellule tumorali per distruggerle.

Obinutuzumab è quindi il successore naturale di rituximab, anch’esso un anticorpo monoclonale diretto contro il CD-20 chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica. Rituximab viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Lo studio CLL11
Lo studio CLL11 è un trial di fase III, multicentrico, in aperto, randomizzato e a tre bracci, teso a indagare il profilo di sicurezza ed efficacia sia del GA101 in associazione a clorambucil, sia di rituximab in associazione a  clorambucil, rispetto a clorambucil in monoterapia, in 781 pazienti non precedentemente trattati, affetti da leucemia linfocitica cronica e comorbidità (in questa analisi sono inclusi 589 pazienti e ulteriori 192 pazienti sono stati arruolati per permettere l’imminente confronto diretto tra GA101 e rituximab, entrambi in associazione a clorambucil).

Lo studio è stato condotto in collaborazione con il German CLL Study Group (GCLLSG). L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione con endpoint secondari quali la percentuale di risposta globale (ORR), la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS), la malattia minima residua (MRD) e il profilo di sicurezza.

In particolare, i dati dello studio CLL11 hanno dimostrato quanto segue:
•      L’aggiunta di GA101 a clorambucil ha portato a una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o di morte dell’86% (HR = 0,14, valore p = <0,0001).
•      La sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) mediana è migliorata di più di un anno, da 10,9 mesi per clorambucil in monoterapia a 23 mesi per GA101 più clorambucil (vedere ** nella tabella 1 di seguito).
•      L'aggiunta di rituximab a clorambucil ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o di morte, durante il follow-up dello studio, del 68% (HR = 0,32, valore p = <0,0001).
•      La PFS mediana è stata di 10,8 mesi per clorambucil rispetto a 15,7 mesi per rituximab più clorambucil.
•      A oggi, non può essere effettuato alcun confronto formale tra i bracci GA101 e rituximab, in quanto il numero di eventi PFS richiesti per l’analisi formale non è ancora stato raggiunto.
•      Non è stata rilevata alcuna nuova segnalazione di sicurezza né per il GA101 né per il rituximab.

I più comuni eventi avversi (EA) di grado 3/4 per il GA101 sono stati le reazioni correlate all’infusione (IRR) e una riduzione della  conta ematica di determinati globuli bianchi, cioè dei granulociti neutrofili (neutropenia). L'incidenza e la gravità delle IRR sono diminuite drasticamente dopo la prima infusione e non sono state segnalate IRR gravi oltre la prima infusione.
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