Leucemia mieloide acuta, approvazione Fda per enasidenib

L'Fda ha approvato enasidenib nei pazienti con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria (LMA R/R) e mutazione di IDH2 (isocitrato deidrogenasi-2) confermata da un test validato dall'Fda. Sviluppato da Celgene, enasidenib il primo inibitore orale per l'enzima mutato IDH2 presente in una quota fino al 20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta. Le mutazioni di IDH2 possono contribuire allo sviluppo della leucemia bloccando la differenziazione delle cellule ematopoietiche.

L’Fda ha approvato enasidenib nei pazienti con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria (LMA R/R) e mutazione di IDH2 (isocitrato deidrogenasi-2) confermata da un test validato dall’Fda.

Sviluppato da Celgene, enasidenib è il primo inibitore orale per l’enzima mutato IDH2 presente in una quota fino al 20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta. Le mutazioni di IDH2 possono contribuire allo sviluppo della leucemia bloccando la differenziazione delle cellule ematopoietiche.

In uno studio di Fase i/II che ha portato all’approvazione Fda, il farmaco ha dimostrato  un tasso di risposta globale del 40,3% con un tasso di risposta completo del 19,3%. I dati sono stati presentati un paio di mesi fa nel corso di una oral session durante il Congresso annuale dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) e pubblicati online in contemporanea sulla rivista Blood.

Nello studio, un totale di 239 pazienti con neoplasie ematologiche maligne avanzate positive per la mutazione IDH2, 176 dei quali avevano LMA in recidiva o refrattaria, sono stati arruolati per lo studio di fase I. I dati riportati comprendono i pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere totali di enasidenib da 50 mg a 650 mg nel braccio di dose-escalation e 100 mg una volta al giorno nella fase I del braccio di espansione. Non è stata raggiunta una dose massima tollerata. L’età mediana dei pazienti arruolati nello studio è di 70 (con un range da 19 a 100). I pazienti con LMA in recidiva o refrattaria hanno ricevuto in media due linee precedenti di terapia (con un range da 1 a 14).

Il profilo di sicurezza globale osservato con enasidenib è stato coerente con i dati precedentemente riportati. Il 24% dei pazienti hanno avuto eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento, in particolare la sindrome da differenziazione IDH (8%), leucocitosi (4%), sindrome da lisi tumorale (3%) e iperbilirubinemia (2%). Gli eventi avversi (AE) più comuni insorti erano nausea (46%), iperbilirubinemia (45%), diarrea (40%) e stanchezza (40%).

I dati dei 176 pazienti con LMA in recidiva o refrattaria con mutazione IDH2 hanno dimostrato un tasso di risposta globale del 40,3% (71 su 176 pazienti), che era l’endpoint primario dello studio. Inoltre, la percentuale di risposta completa è stata del 19,3% (34 su 176 pazienti). La durata mediana della risposta era 5,8 mesi [95% CI 3.9, 7.4] per tutti i pazienti che hanno avuto una risposta e 8,8 mesi [95% CI 6.4, NR] per i pazienti con CR. Il tempo medio alla prima risposta è stato di 1,9 mesi (0.5-9.4) e il tempo mediano per il CR è stato di 3,8 mesi (0.5-11.2). La sopravvivenza globale mediana (OS) osservata per i pazienti affetti da LMA in recidiva o refrattaria è stata d

i 9,3 mesi [95% CI 8.2, 10.9]. Inoltre, sono stati riportati risultati aggiuntivi come il miglioramento qualitativo della risposta nel tempo, il miglioramento dei parametri ematologici nel tempo, l’OS per i pazienti che hanno ottenuto una CR e l’indipendenza trasfusionale.

«In questo studio, oltre alla risposta completa, abbiamo anche osservato cambiamenti nelle risposte e nei parametri ematologici nel tempo», afferma Eytan Stein, M.D., lead investigator dello studio e Medico operante presso il Reparto Leucemia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. «Questo suggerisce che la differenziazione dei mieloblasti, resa possibile dall’inibizione dell’IDH2 mutato, può determinare l’efficacia clinica dell’enasidenib».

Oltre alla pubblicazione dei dati clinici, sono state pubblicate online su Blood anche ulteriori analisi che descrivono il meccanismo d’azione di enasidenib. Un’analisi di campioni dei pazienti ha confermato che l’efficacia preclinica di enasidenib e il suo meccanismo d’azione nell’inibizione dell’IDH2 mutato sono legati alla differenziazione delle cellule LMA. Gli autori sono arrivati alla conclusione che i dati forniscono approfondimenti sulla resistanza a enasidenib per futuri studi sul trattamento combinato basato sui meccanismi d’azione.

Studio AG221-C-001
Lo studio AG221-C-001 include tre parti: fase I di dose-escalation, parte 1 (fase I) di espansione e fase II di espansione.

Lo studio di fase I di dose-escalation è stato progettato per determinare la dose massima tollerata, la dose raccomandata per la fase II e per valutare l’efficacia e la sicurezza di enasidenib (AG-221/CC-90007) nelle persone con neoplasie ematologiche maligne e avanzate con mutazione IDH2. La parte 1 di espansione ha ulteriormente valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di enasidenib in persone con LMA in recidiva o refrattaria, LMA non trattata, sindrome mielodisplastica o altre neoplasie ematologiche maligne e avanzate con mutazione IDH2. Sulla base dell’attività clinica osservata nelle persone con LMA in recidiva o refrattaria, la fase II di espansione è stata progettata per valutare l’efficacia di enasidenib con la dose raccomandata giornaliera di 100 mg e per valutare ulteriormente la sicurezza per le persone con LMA in recidiva o refrattaria con mutazione IDH2. Lo studio non è stato progettato o supportato statisticamente per giungere a una conclusione sull’OS. Uno studio di fase III randomizzato controllato è stato iniziato con l’OS come endpoint primario.

Comunicato Fda
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm569421.htm