Dopo essere stato volontariamente ritirato dal commercio nel 2010 dall’azienda produttrice, Pfizer, adesso gemtuzumab ozogamicin (il marchio è Mylotarg) è stato nuovamente approvato dall’Fda alla luce di nuovi studi, di un regime posologico modificato e di nuove avvertenze.

L' agenzia americana ha annunciato di aver approvato Mylotarg per il trattamento degli adulti con LMA recentemente diagnosticata i cui tumori esprimono l'antigene CD33, nel setting di seconda linea per i pazienti di età superiore a due anni.

Mylotarg è un anticorpo farmaco coniugato (ADC), cioè un anticorpo monoclonale unito a un farmaco citotossico attraverso un legante chimico. Gli ADC sono spesso riformulazioni di vecchi farmaci anti cancro collegati ad anticorpi monoclonali. La tecnologia, in sviluppo da decenni, consente a questi farmaci di essere molto più mirati e meno tossici.

L’approvazione inziale basata su dati ancora incompleti
Il farmaco era  stato approvato per la prima volta dall’Fda nel 2000 per la cura della leucemia mieloide acuta (LMA). nell'ambito del programma di approvazione accelerata dell’agenzia americana che ha lo scopo di accelerare la disponibilità per i pazienti di farmaci promettenti in patologie ad elevato bisogno terapeutico.
E' stato il primo nuovo trattamento per la LMA approvato in quasi 15 anni ed era stato pubblicizzato come un potenziale farmaco miracolo. L' approvazione originale era per i pazienti di 60 anni e più anziani con AML CD33 positiva che avevano subito una ricaduta.

Le approvazioni accelerate sono spesso basate su dati di Fase II, meno solidi e richiedono, che l’azienda produttrice dimostri ulteriormente i risultati ottenuti in uno studio post-marketing. Per Mylotarg, questo studio di conferma non è andato come previsto, non riuscendo a dimostrare che il farmaco migliorava la sopravvivenza. Come se non bastasse, c' era stata anche un' incidenza molto più elevata di decessi dei pazienti nel braccio Mylotarg dello studio a causa delle tossicità legate al trattamento.

Pfizer aveva così volontariamente ritirato il farmaco dal commercio, rendendo Mylotarg il primo farmaco approvato con la procedura di approvazione accelerata ad essere tolto dal mercato.

I nuovi studi condotti sul farmaco
Mylotarg era diventato un po' un simbolo negativo per le grandi società farmaceutiche. Da allora erano però iniziati diversi studi clinici che avevano dimostrato il beneficio del farmaco e gli stessi ematologi avevano chiesto all’Fda di riconsiderare la sua decisione.

Un nuovo studio di Fase 3 (ALFA-0701) aveva arruolato 271 pazienti con nuova diagnosi di LMA, così come un'altra analisi di quasi 3mila pazienti arruolati in altri cinque studi di Fase 3.
I pazienti dello studio ALFA-0701 che hanno ricevuto Mylotarg più chemioterapia hanno ottenuto risultati migliori rispetto a quelli ottenuti con la sola chemio, mostrando una sopravvivenza libera da eventi (PFS) di 17,3 mesi rispetto ai 9,5 mesi dei pazienti con la sola chemio.

L' indicazione del farmaco antitumorale includerà un avvertimento per l'epatotossicità, compresa la malattia occlusiva veno-occlusiva grave o fatale epatica (VOD), che è stata osservata in pazienti che assumevano il farmaco da solo o come terapia combinata.

Ci sono alcune differenze tra questa approvazione e l' ultima. In particolare, si distinguono tre elementi: una dose consigliata inferiore, un diverso schema di dosaggio e una popolazione di pazienti leggermente diversa. Pfizer ha fissato il prezzo del farmaco a $24.600 per un ciclo di trattamento. Questo è superiore al prezzo di listino del farmaco di del 2010 ($15.522) quando il prodotto stato tirato dal mercato. L’ìazienda fa sapere che il prezzo è inferiore a quello di altri farmaci approvati di recente per la stessa patologia.

Come funziona il farmaco
Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpo monoclonale diretto contro l'antigene CD33, espresso nell'80-90% dei casi di leucemia mieloide acuta. Tale antigene è presente anche sulle cellule normali che formano gli elementi del sangue, ma è assente sulla superficie delle cellule madri presenti nel midollo osseo che sono in grado di produrre tutte le cellule mature circolanti del sangue periferico.

Tale caratteristica risulta essenziale nel trattamento della leucemia mieloide acuta. L'anticorpo in questo modo agisce sulle cellule tumorali e su alcune cellule normali del sangue e/o del midollo osseo, ma risparmiando le cellule madri rimane intatta la capacità di ripresa del midollo osseo.

Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpo monoclonale legato ad un potente farmaco chemioterapico: la Calicheamicina. Il meccanismo di azione è il seguente: l'anticorpo si lega con l'antigene CD33 della cellula leucemica e viene introdotto nella cellula tumorale stessa, a questo punto si libera la calicheamicina che, portata nel nucleo della cellula, provoca la rottura del DNA e la morte della cellula in tempi rapidi (circa 4 secondi).

Il parere dell’Fda
"Stiamo approvando Mylotarg dopo un' attenta revisione del nuovo regime di dosaggio (più ridotto), che ha dimostrato che i benefici di questo trattamento superano il rischio", ha detto Richard Pazdur, direttore del Centro di Eccellenza Oncologica dell’Fda e direttore facente funzione dell' Ufficio di prodotti ematologici e oncologici. "La storia di Mylotarg sottolinea l'importanza di esaminare dosaggi alternativi, la programmazione e la somministrazione di terapie alternative per i pazienti con cancro, specialmente in quelli che possono essere più vulnerabili agli effetti collaterali del trattamento".

Comunicato Fda