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Linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario, l'Fda approva le CAR-T liso-cel

L'Fda ha appena dato il via libera a lisocabtagene maraleucel (liso-cel), una terapia a base di cellule CAR-T sviluppata per trattare pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) che non hanno risposto a, o che sono ricaduti dopo almeno altri due tipi di trattamento sistemico. Il prodotto č stato sviluppato inizialmente da Juno e Celgene, quest'ultima poi entrata a far parte di Bristol Myers-Squibb (BMS), e sarą commercializzato con il marchio Breyanzi.

La Food and drug administration (Fda) ha appena dato il via libera a lisocabtagene maraleucel (liso-cel), una terapia a base di cellule CAR-T sviluppata per trattare pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) che non hanno risposto o che sono ricaduti dopo almeno altri due tipi di trattamento sistemico. Il prodotto è stato sviluppato inizialmente da Juno e Celgene, quest’ultima poi entrata a far parte di Bristol Myers-Squibb (BMS), e sarà commercializzato con il marchio Breyanzi.

«L'approvazione di oggi rappresenta un'altra pietra miliare nel campo della terapia genica, che è in rapida evoluzione, e fornisce un'ulteriore opzione di trattamento per gli adulti con alcuni tipi di tumori del sangue, del midollo osseo e dei linfonodi», ha detto Peter Marks, direttore del Center for Biologics Evaluation and Research dell’Fda.

Che cosa sono le CAR-T liso-cel
Liso-cel è una terapia a base di cellule CAR-T autologhe aventi come bersaglio l’antigene CD19 e rappresenta la terza terapia genica approvata dall’Fda per alcuni tipi di linfoma non-Hodgkin, compreso il linfoma a grandi cellule B (LBCL). Il farmaco non è, invece, indicato per il trattamento di pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale.

Le CAR-T liso-cel sono caratterizzate da una composizione definita e dalla presenza nel CAR – il recettore chimerico che riconosce l’antigene – tumorale, del dominio costimolatorio 4-1BB. In particolare, sono costituite da una miscela di composizione definita (rapporto 1:1) di cellule T CD4+ e CD8+ trasdotte con il CAR; questa caratteristica consente la somministrazione di una dose precisa e fissa di CAR-T CD4+ e CD8+ in parti uguali, il che riduce la variabilità della composizione del prodotto e della funzionalità delle cellule. Inoltre, la presenza nel CAR del dominio costimolatorio 4-1BB migliora l'espansione e la persistenza del farmaco. Una singola dose di farmaco contiene da 50 a 110 milioni di cellule T vitali CAR-positive (CAR+).

Ogni dose di liso-cel è un trattamento personalizzato preparato utilizzando le cellule T del paziente, al fine di combattere il suo linfoma. Le cellule T del paziente vengono raccolte mediante leucaferesi e quindi inviate all’impianto produttivo dove saranno trasformate in cellule CAR-T, cioè modificate geneticamente introducendovi un gene chimerico, il gene codificante per il CAR, che facilita il targeting e l'uccisione delle cellule linfomatose. Una volta prodotte, le cellule CAR-T vengono inviate al centro dove verranno infuse nel paziente.

Efficacia di liso-cel
L'approvazione di liso-cel da parte dell’Fda si basa sui dati dello studio multicentrico di fase 1 TRANSCEND NHL 001, in cui sono stati trattati 268 pazienti con LBCL ricaduto/refrattario (R/R). Si tratta del più grande studio registrativo in pazienti con LBCL R/R trattati dalla terza linea in poi, che ha incluso pazienti con una vasta gamma di istologie e con malattia ad alto rischio. Da segnalare che nel trial le CAR-T liso è sono state somministrate in regime sia di ricovero sia ambulatoriale.

Nello studio, 192 pazienti sono stati trattati con liso-cel a un dosaggio compreso fra 50 e 110 milioni di cellule T vitali CAR+ e sottoposti alle valutazioni di efficacia. Di questi pazienti, il 73% ha ottenuto una risposta (IC al 95% 67%-80%), il 54% una risposta completa (CR; IC al 95% 47%-61%) e il 19% una risposta parziale (PR; IC al 95% 14%-26%).

La durata mediana della risposta è stata di 16,7 mesi (IC al 95% 5,3-NR) nei pazienti che hanno risposto al trattamento, non è stata raggiunta (IC al 95% 16,7-NR) in quelli che hanno ottenuto una CR ed è risultata di 1,4 mesi (IC al 95% 1,1-2,2) in quelli che hanno ottenuto come migliore risposta una PR. Inoltre, Dei 104 pazienti trattati con liso-cel che hanno ottenuto una CR come migliore risposta, il 65% ha ottenuto una remissione di almeno 6 mesi e il 62% una remissione di almeno 9 mesi.

Sicurezza della terapia
Il trattamento con liso-cel può causare gravi effetti collaterali. L'indicazione approvata riporta un’avvertenza speciale (‘boxed warning’) relativa al rischio di sindrome da rilascio di citochine (CRS) – un effetto avverso tipico della terapia con CAR-T che consiste in una risposta sistemica massiccia all'attivazione e alla proliferazione delle cellule CAR-T che può causare febbre alta e sintomi simili-influenzali – e di tossicità neurologiche. Sia la CRS sia gli eventi neurologici, in casi estremi, possono essere letali, ma i clinici stanno imparando con l’esperienza a gestire tali effetti collaterali. Altri effetti avversi includono reazioni di ipersensibilità, infezioni gravi, citopenie e immunodepressione. Gli effetti collaterali in genere si manifestano entro le prime 2 settimane post-infusione, ma alcuni possono manifestarsi successivamente.

A causa del rischio di CRS e tossicità neurologiche, l’approvazione di liso-cel è stata accompagnata dall’istituzione di un programma di valutazione e mitigazione del rischio (risk evaluation and mitigation strategy, REMS) finalizzato a garantire un uso sicuro del prodotto e che richiede, tra le altre cose, una certificazione ad hoc delle strutture sanitarie autorizzate a somministrare il farmaco.

Come parte di tale certificazione, il personale coinvolto nella prescrizione, distribuzione o somministrazione delle CAR-T deve essere addestrato a riconoscere e gestire i rischi di CRS e tossicità neurologica. La REMS richiede, inoltre, che i pazienti debbano essere informati dai sanitari riguardo ai segni e sintomi della CRS e della neurotossicità che potrebbero svilupparsi dopo il trattamento, e dell'importanza di tornare prontamente al sito dove sono state loro somministrate le CAR-T se sviluppano febbre o altre reazioni avverse dopo l’infusione.

Per valutare ulteriormente la sicurezza a lungo termine, l’Fda sta anche richiedendo al produttore di condurre uno studio osservazionale post-marketing che coinvolga i pazienti trattati con liso-cel.

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