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Lotta al colesterolo: l'Fda approva evolocumab (classe degli anti PCSK9)

A un mese di distanza dall’approvazione europea arriva per evolocumab anche il semaforo verde dell’Fda. Il farmaco appartiene alla classe degli anti PCSK9, potenti farmaci anticolesterolo in grado di ridurre la colesterolemia del 50-60%. Sviluppato da Amgen, la prossima settimana sarà messo in commercio negli Stati Uniti con il marchio Repatha.

Le indicazioni concesse dall’Fda ad evolocumab sono due. In aggiunta alla dieta e alla massima dose tollerata di statine per il trattamento di pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o malattia aterosclerotica cardiovascolare clinica (ASCVD), che richiedono un ulteriore abbassamento di LDL-C.

La seconda indicazione approvata dall'agenzia americana prevede l’impiego del farmaco in aggiunta alla dieta e altre terapie ipolipemizzanti per il trattamento di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che necessitano di un ulteriore abbassamento di LDL-C. Quest’ultima indicazione non è stata rilasciata ad alirocumab, altro membro di questa classe, in quanto il farmaco non è stato sinora testato nei pazienti con la forma omozigote della malattia.

I farmaci di questa classe già in commercio per ora sono due: evolocumab ed alirocumab. In Europa evolocumab ha ricevuto l’approvazione della Commissione Europea lo scporso mese di luglio, quella di alirocumab deve arrivare a breve, avendo il farmaco ricevuto l'ok del Chmp lo scorso mese di luglio. Sviluppato da Sanofi e Regeneron, alirocumab è in commercio in Usa da un mese con il marchio Praluent. Oltre a questi due farmaci vi è anche il bococizumab di Pfizer, più indietro nello sviluppo clinico.

L'approvazione di evolocumab si basa sui dati provenienti da più studi clinici, compresi gli studi su pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, pazienti che non tolleravano la terapia con statine e pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari non adeguatamente controllati sulla terapia con statine.

Come funziona Evolocumab ha un meccanismo d’azione comune agli anticorpi monoclonali anti-PCSK9.

Il farmaco si lega a PCSK9 (proprotein convertasi subtilisina/kexina tipo 9), una proteina che “marca” i recettori LDL nel fegato affinché siano degradati. Abbassare i livelli di PCSK9 porta a un maggior numero di recettori LDL sulla superficie epatica che possono asportare il colesterolo-LDL dal sangue. Fisiologicamente, quando si ha il legame delle particelle LDL ai recettori specifici, si ha internalizzazione endocellulare del complesso in vescicole che si fondono negli endosomi: qui le LDL vanno incontro a degradazione lisosomiale, mentre il recettore è ‘riciclato’, tornando a essere esposto in superficie.

Però, quando al legame tra LDL e recettore, si aggiunge anche il legame della PCSK9 si ha la degradazione a livello lisosomiale anche del recettore, che dunque non è più disponibile sulla superficie cellulare. Inibendo l’attività del PCSK9 si riduce quindi il colesterolo-LDL circolante in quanto aumenta l’espressione dei recettori LdDL.

Gli anticorpi monoclonali che bloccano la PCSK9, consentono una ’aumentata presenza sugli epatociti di recettori per le LDL e quindi una maggiore clearance di LDL dal torrente ematico.

In soli 10 anni dalla scoperta della molecola di PCSK9 e della sua funzione, sono già disponibili farmaci in gradi di bloccarla e di agire come potenti anticolesterolo.

Costo della terapia La terapia per un anno con il farmaco di Amgen costerà $14.100, leggermente meno di quella con alirocumab il cui costo annuo è stato fissato in  $14.560. Il costo vero dei due farmaci sarà però inferiore attestandosi sui 12.500 circa, a causa degli sconti che vengono normalmente concessi dalle aziende al canale distributivo.

Nel comunicato stampa appena diffuso, Amgen fa sapere che il prezzo di evolocumab sarà legato alla riduzione del colesterolo ottenuta a seguito della terapia con il farmaco e all'utilizzo che ne verrà fatto dal paziente. Cosa ciò significhi esattamente l’azienda non lo ha fatto sapere. Pare di capire che potrebbe trattarsi di un sistema di “payment by results” cioè di prezzo legato alla prestazione del farmaco.

Efficacia e studi in corso Negli studi clinici registrativi sia Praluent e Repatha hanno ottenuto riduzioni del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-c) dell’ordine del 50-60% in aggiunta alla terapia con statine, rispetto alle sole statine. Un risultato eclatante.

Sono in corso due studi su ampia scala che valuteranno l’efficacia del due farmaci sugli hard end point, cioè attacchi cardiaci, morte per cause cardiovascolari, ospedalizzazioni per eventi cardiaci ecc.
Lo studio pianificato da Amgen, che prende il nome di FOURIER ha completato l’arruolamento dei 27.500 pazienti previsti dal disegno del trial. Lo studio sul farmaco di Sanofi (ODYSSEY OUTCOMES study) valuterà il farmaco su 18.500 pazienti. I dati dei due studi saranno disponibili nel 2017.

Dati preliminari, estrapolati dagli studi di fase III, fanno pensare a una riduzione degli eventi fatali intorno al 50%, rispetto alle statine, un dato altamente rilevante.

Comunicato Fda

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