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Melanoma, Fda approva combinazione ipilimumab e nivolumab

La Food and Drug Administration ha approvato l’impiego della combinazione di ipilimumab e nivolumab, due  farmaci immunoterapici sviluppati da Bristol-Myers Squibb, per il trattamento del melanoma BRAF V600 wild-type (cioè senza la mutazione del gene BRAF) non resecabile o metastatico.

Si tratta di una indicazione concessa con procedura accelerata e che si basa sulla risposta del tumore e sulla durata di take risposta. Per diventare definitiva, tale indicazione dovrà essere confermata da trial ulteriori.

Questa è la prima volta che l’ Fda approva una combinazione di due farmaci immuno-oncologici. Il nuovo trattamento sarà immediatamente disponibile negli Usa.

La società americana ha reso noto che uno studio di Fase III, il trial  CheckMate -069, la combinazione dei due farmaci nivolumabe ipilimumab è risultata più efficace di ipilimumab da solo nel trattamento del cancro della pelle che si è diffuso o che non può essere operato.

Ipilimumab e nivolumab appartengono a una classe di farmaci chiamati inibitori del checkpoint immunitario, che amplificano la risposta del sistema immunitario al cancro e sono più sicuri e più efficace rispetto alla chemioterapia.

Gli analisti di Wall Street si aspettano che, complessivamente  i farmaci immunoterapici utilizzati per la cura di varie forme di tumore, entro il 2020 possano generare un fatturato di oltre $ 20 miliardi di dollari all'anno. Ipilimumab è stato approvato nel 2011 e nivolumab alla fine del 2014. Nel primo semestre di quest'anno i due farmaci hanno generato vendite complessive per $783 milioni.

Molte altre grandi aziende farmaceutiche hanno i loro inibitori checkpoint in sviluppo o approvati. Parliamo di  Pfizer, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Merck & Co ed Eli Lilly & Co. Merck sta testando Keytruda, uno dei nomi più noti tra gli inibitori di checkpoint, in combinazione con altri trattamenti contro il cancro in almeno 10 studi.

Bristol-Myers sta testando la sua combinazione ipilimumab + nivolumab per curare anche il cancro del polmone e cancro del rene.

Studio Check mate 69
L'approvazione si basa sui dati dello studio cardine, CheckMate -069, uno studio di fase 2, condotto in doppio cieco, randomizzato, che ha arruolato 140 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico non precedentemente trattati. Il trial ha incluso pazienti sia con BRAF wild-type sia con e BRAF positivo alla mutazione.
L'endpoint primario era la risposta obiettiva tasso (ORR) in pazienti con BRAF wild-type.

Ulteriori misure di outcome di efficacia sono stati durata investigatore-valutato di risposta e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con BRAF V600 wild-type melanoma.

Nello studio di fase II pubblicato sul NEJM, il team di esperti, insieme ai ricercatori dell’Harvard Ludwig Cancer Center guidati dal Dr. Stephen Hodi hanno arruolato 142 pazienti con melanoma avanzato non trattati precedentemente, dei quali 109 presentavano una mutazione del gene BRAF. Dei partecipanti senza mutazione di BRAF, 72 sono stati trattati con la combinazione di ipilimumab e nivolumab, seguita da nivolumab in monoterapia, gli altri 37 pazienti hanno ricevuto ipilimumab più placebo.

Il team ha osservato che nei pazienti trattati con ipilimumab più nivolumab il tasso di risposta oggettiva generale era pari al 61%, con il 22% di risposte complete, rispetto a un tasso di risposta dell’11% nei pazienti trattati solo con ipilimumab, senza alcuna risposta completa. Lo stesso fenotipo è stato osservato nei pazienti con mutazione del gene BRAF.

Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi erano più pronunciati nel gruppo trattato con la combinazione dei farmaci, in cui è deceduti il 27% dei partecipanti, rispetto all’11% del gruppo assegnato alla monoterapia.

Ipilimumab è un inibitore di CTLA-4, un recettore proteico di membrana espresso dai linfociti T citotossici. Quando ligandi come B7-1 o B7-2 (espressi da altre cellule immunitarie) interagiscono con il CTLA-4 sui linfociti T citotossici, questi ultimi vengono inibiti. L'ipilimumab è stato progettato per legare il CTLA-4: questo legame impedisce l'interazione tra CTLA-4 e i suoi ligandi, quindi blocca la segnalazione inibitoria sui linfociti T citotossici. Questi possono proliferare ed infiltrare i tumori dove possono aggredire in gran numero le cellule tumorali. Ipilimumab quindi potenzia il sistema immunitario contro i tumori con un meccanismo indiretto: frena dall'esterno il segnale di inibizione mediato dal CTLA-4 sui linfociti.

Nivolumab è un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1 (programmed death-1), , che si lega al recettore di ‘checkpoint’ PD-1 espresso sulle cellule T attivate. L'anticorpo attacca il checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, che molti tumori utilizzano per respingere gli attacchi da parte delle cellule T killer. PD-L1 è espresso sulla superficie delle cellule tumorali. All’avvicinarsi di un cellula T killer, PD-L1 si lega a una proteina che funge da recettore ( PD-1 ) sulla superficie delle cellule immunitarie, con conseguente inibizione della attività della cellula T.

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