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Melanoma, Fda approva l'anti PD-1 nivolumab

Con procedura accelerata, l’Fda ha approvato l’impiego di  nivolumab, un inibitore del checkpoint immunitario PD-1, in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati con ipilimumab. Sviluppato da Bristol-Myers Squibb, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Opdivo.

L’approvazione dell’ente regolatorio americano si basa sui dati dello studio CheckMate -037  che nel braccio con nivolumab (n = 120) ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) pari al 32% (IC 95% = 24,41). Il braccio di controllo trattato con la chemioterapia (n = 47) ha mostrato un ORR dell’11% (IC 95% = 4,23).

Nei pazienti trattati con nivolumab, la maggior parte delle risposte (95%) era ancora osservabile e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. L’ORR era basata sui criteri RECIST valutati da un comitato indipendente di revisione (IRC).

La maggior parte degli eventi avversi (AEs) correlati al trattamento con nivolumab erano di grado 1/2 e gestiti utilizzando gli algoritmi di trattamento raccomandati. Gli eventi avversi di grado 3/4, correlati al farmaco, sono stati riportati nel 9% e 31% dei pazienti trattati rispettivamente con nivolumab e ICC.

Lo studio CheckMate 037

CheckMate -037 è uno studio aperto, randomizzato, di fase III (n = 370), che ha valutato l’ORR nel braccio trattato con nivolumab e comparato la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con nivolumab rispetto a quelli trattati con ICC. I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati 2:1 a ricevere nivolumab alla dose di 3 mg/kg in infusione endovenosa ogni due settimane (n = 268) o ICC (dacarbazina alla dose di 1000 mg/m² ogni tre settimane oppure 900 mg carboplatino e 175 mg/m² paclitaxel ogni tre settimane; n = 102), fino a progressione o tossicità inaccettabile. I pazienti sono stati classificati in base all’espressione del ligando di PD-1, allo stato BRAF (‘wild-type’ o mutato) e alla migliore risposta al precedente trattamento con ipilimumab.
Endpoint co-primari dello studio sono ORR e OS. La risposta, misurata attraverso i criteri RECIST standard, è stata valutata 9 settimane dopo la randomizzazione, ogni sei settimane per i primi 12 mesi e, in seguito, ogni 12 settimane. Un’analisi ad interim della OS non è stata condotta al momento dell’analisi di ORR.

Nivolumab
Le cellule tumorali possono servirsi di vie ‘regolatorie’ del segnale intracellulare, come quelle di ‘checkpoint’, per nascondersi dal sistema immunitario e proteggere il tumore dall’attacco immunitario. Nivolumab è un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1 (programmed death-1), completamente umano, che si lega al recettore di ‘checkpoint’ PD-1 espresso sulle cellule T attivate.
Bristol-Myers Squibb ha un ampio programma di sviluppo globale per testare nivolumab in molti tipi di tumore con più di 35 studi – in monoterapia o in combinazione con altre terapie – nei quali sono coinvolti più di 7.000 pazienti arruolati in tutto il mondo. Tra questi vi sono molti studi potenzialmente registrativi nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel melanoma, nel carcinoma renale (RCC), nel tumore testa-collo, nel glioblastoma e nel linfoma non-Hodgkin.
Nel 2013, l’FDA ha concesso la procedura di ‘Fast Track’ per nivolumab nel NSCLC, nel melanoma e nel carcinoma renale. Ad aprile 2014, l’azienda ha iniziato, con l’FDA, la procedura di sottomissione (rolling submission) di nivolumab in terza linea nel NSCLC a cellule squamose pretrattato e si attende il suo completamento entro la fine dell’anno.
A maggio 2014, l’FDA ha concesso a nivolumab la ‘Breakthrough Therapy Designation’ per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin dopo fallimento del trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab.

Melanoma avanzato
Il melanoma è un tipo di tumore della pelle caratterizzato da una crescita incontrollata delle cellule che producono il pigmento (melanociti), localizzate nella cute. Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si manifesta quando il tumore si diffonde oltre la superficie della pelle ad altri organi, come linfonodi, polmoni, cervello e altre aree del corpo. L’incidenza di melanoma è in aumento, da almeno 30 anni. Nel 2012, nel mondo sono state stimate almeno 232.130 diagnosi di melanoma. Il melanoma è, nella maggior parte dei casi, curabile se trattato negli stadi iniziali. Tuttavia, in stadio avanzato, il tasso medio di sopravvivenza è storicamente di appena sei mesi, con un tasso di mortalità a un anno del 75%, rendendo questo tumore una delle forme di cancro più aggressive.

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