Mielofibrosi, Fda approva il fedratinib

L'Fda ha approvato fedratinib per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o trombocitemia essenziale) intermedia o ad alto rischio. Sviluppato da Celgene, recentemente acquista da Bristol Myers Squibb, entrerà in commercio con il marchio Inrebic.

L’Fda ha approvato fedratinib per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o trombocitemia essenziale) intermedia o ad alto rischio. Sviluppato da Celgene, recentemente acquista da Bristol Myers Squibb, entrerà in commercio con il marchio Inrebic.

Attualmente, il ruxolitinib (Jakafi, di Incyte/Novartis) è l'unico farmaco approvato per la mielofibrosi. È entrato sul mercato nel 2011.

La mielofibrosi è una malattia cronica in cui si forma tessuto cicatriziale nel midollo osseo e la produzione delle cellule del sangue si sposta dal midollo osseo alla milza e al fegato, causando l’ingrossamento di questi organi. Può causare estrema stanchezza, mancanza di respiro, dolore sotto le costole, febbre, sudorazione notturna, prurito e dolore osseo. Quando la mielofibrosi si verifica da sola, viene chiamata mielofibrosi primaria. La mielofibrosi secondaria si verifica quando c'è un'eccessiva produzione di globuli rossi (policitemia vera) o un'eccessiva produzione di piastrine (trombocitemia essenziale) che poi evolve in mielofibrosi.

"Prima di oggi, c'era un solo farmaco approvato dall’Fda per il trattamento di pazienti affetti da mielofibrosi, una rara malattia del midollo osseo. La nostra approvazione fornisce un'altra opzione per i pazienti", ha dichiarato Richard Pazdur, direttore del Centro di eccellenza per l'oncologia della FDA e direttore dell'Office of Hematology and Oncology Products presso il Center for Drug Evaluation and Research dell’Fda.

L'approvazione odierna si basa sui risultati dello studio JAKARTA, un trial multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato l'efficacia di due dosi orali giornaliere (400 mg o 500 mg) di fedratinib rispetto al placebo in pazienti con mielofibrosi primaria intermedia o ad alto rischio, mielofibrosi post-policitemia o mielofibrosi conseguente a trombocitemia post-essenziale con splenomegalia.

La coorte dello studio comprendeva 289 pazienti in 94 sedi in 24 Paesi. L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta della milza, definito come la percentuale di pazienti che hanno dimostrato una riduzione del volume della milza ≥35% dopo sei cicli di trattamento di un mese. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta ai sintomi, definito come la percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% del punteggio totale dei sintomi dopo sei cicli di trattamento di un mese, come misurato dal modulo di valutazione dei sintomi della mielofibrosi.

I risultati hanno mostrato che 35 dei 96 pazienti trattati con una dose giornaliera di fedratinib 400 mg (la dose raccomandata nell'indicazione Fda) hanno avuto un significativo effetto terapeutico (misurato con una riduzione ≥35% rispetto al volume di base della milza alla fine del ciclo sei (settimana 24), come valutato con una risonanza magnetica o TC, con una scansione di follow-up 4 settimane dopo).
Inoltre, 36 pazienti hanno sperimentato una riduzione ≥50% dei sintomi correlati alla mielofibrosi, tra cui sudorazione notturna, prurito, disagio addominale, sensazione di pienezza prima del normale, dolore sotto le costole sul lato sinistro e dolore osseo o muscolare.

In precedenza, fedratinib ha ricevuto la qualifica di farmaco orfano per il trattamento della mielofibrosi secondaria e primaria e ha ottenuto la qualifica di revisione prioritaria.

Gli effetti avversi comuni associati a questo agente includono diarrea, nausea, vomito, affaticamento e spasmi muscolari. Gli operatori sanitari sono avvertiti che i pazienti possono essere affetti da anemia grave e trombocitopenia. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati per la tossicità gastrointestinale e per la tossicità epatica.

L’indicazione comprende anche l’avvertenza circa il possibile rischio di encefalopatia grave e mortale, compresa l'encefalopatia di Wernicke, un'emergenza neurologica legata a una carenza di tiamina segnalata in otto dei 608 pazienti trattati con il farmaco negli studi clinici registrativi. Gli operatori sanitari sono invitati a valutare i livelli di tiamina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia, durante il trattamento e come indicato clinicamente. In caso di sospetta encefalopatia, fedratinib deve essere immediatamente interrotto. Inoltre, gravi reazioni avverse sono state segnalate nel 21% dei pazienti trattati con fedratinib nello studio Jakarta, con insufficienza cardiaca nel 5% dei pazienti.

"I pazienti con mielofibrosi, compresi quelli che non sono ammissibili o hanno fallito la terapia esistente, continuano ad aumentare e rappresentando un bisogno medico ben definito e non soddisfatto," ha detto Jay Backstrom, direttore medico di Celgene.

Uno sviluppo clinico irto di ostacoli
Celgene è entrata in possesso di fedratinib nel 2018 con l'acquisizione della biotech Impact Biomedicines. Per averlo, ha pagato 1,1 miliardi di dollari in anticipo e fino a 1,25 miliardi di dollari in pagamenti contingenti basati sulle pietre miliari di approvazione normativa per la mielofibrosi. Secondo le valutazioni degli analisti, il farmaco potrebbe raggiungere vendite annue pari al 20 per cento di quelle di Jakafi al picco, cioè tra i 600 milioni e il miliardo, a seconda delle stime.

Il farmaco fu inizialmente messo a punto in un'azienda chiamata TargeGen che nel 2010 lo vendette a Sanofi per un pagamento anticipato di 75 milioni di dollari. Il farmaco fu però presto accantonato dall’azienda francese quando lo studio JAKARTA-2, realizzato quando il farmaco era ancora di Sanofi, era stato interrotto nel 2013 dopo la segnalazione di potenziali casi di encefalopatia di Wernicke, una pericolosa condizione neurologica legata alla carenza di vitamina B, sopravvenuta in 8 pazienti su 877 trattati con il farmaco (nel complesso un’incidenza inferiore all'uno per cento).

Nel 2016, John Hood, uno dei co-inventori del farmaco, ha avviato una nuova compagnia, la Impact Biomedicines, ottenendo da Sanofi i diritti sul fedratinib. Dopo un lungo e paziente lavoro di revisione, Hood ha osservato che gli effetti collaterali che nel 2013 avevano allarmato gli investigatori e gli organismi regolatori potrebbero essere attribuiti a un piccolo numero di casi di deplezione di tiamina legati all'alto tasso metabolico dei pazienti oncologici e alla malnutrizione.

A seguito di queste nuove valutazioni, nell’agosto del 2017 la Fda ha rimosso la sospensione clinica e ha successivamente approvato il farmaco.

Comunicato Fda