Fda

Mieloma multiplo, Fda approva la terapia CAR-T idecabtagene vicleucel per pazienti recidivati/refrattari

La Food and drug administration (Fda) ha approvato idecabtagene vicleucel (ide-cel) come prima terapia a base di cellule T con recettore chimerico dell'antigene (CAR-T) diretta contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) per pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario dopo quattro o più precedenti linee di terapia, compresi un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38.  

La Food and drug administration (Fda) ha approvato idecabtagene vicleucel (ide-cel) come prima terapia a base di cellule T con recettore chimerico dell'antigene (CAR-T) diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) per pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario dopo quattro o più precedenti linee di terapia, compresi un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

Sviluppato congiuntamente da bluebird bio e Bristol Myers Squibb, ide-cel sarà posto in commercio da quest’ultima con il marchio Abecma.
L'approvazione si basa sui risultati dello studio registrativo di fase 2 KarMMa, pubblicato poche settimane fa sul New England Journal of Medicine (Nejm), in cui il trattamento con ide-cel ha prodotto un tasso di risposta globale (ORR) del 72% (IC al 95% 62%-81%) e un tasso di risposta completa stringente (sCR) del 28% (IC al 95% 19%-38%) in una popolazione di 100 di pazienti con mieloma recidivato/refrattario che avevano ricevuto almeno quattro trattamenti precedenti.

Ide-cel è approvato come infusione una tantum con un range di dosaggio raccomandato da 300 a 460 milioni di cellule T CAR-positive.
«Nello studio KarMMa, ide-cel ha ottenuto risposte rapide nella maggior parte dei pazienti, e queste risposte profonde e durevoli sono state osservate in pazienti con mieloma multiplo refrattario e triplo-refrattario»ha detto Nikhil C. Munshi, direttore associato del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center del Dana-Farber Cancer Institute di Boston. «Come medico curante, lavoro spesso con pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno assoluto bisogno di nuove terapie. Ora, con l'approvazione di ide-cel come la prima terapia con cellule CAR-T anti-BCMA, siamo entusiasti di poter finalmente offrire ai pazienti una nuova ed efficace opzione di trattamento personalizzata che viene somministrata attraverso una singola infusione».

«Le terapie con cellule CAR T hanno dimostrato di poter trasformare il trattamento dei tumori ematologici e noi, con i nostri partner di Bluebird Bio, siamo orgogliosi di portare la prima terapia con cellule CAR-T ai pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario triplo-refrattari, offrendo la possibilità di ottenere una risposta duratura», ha detto Samit Hirawat, Chief Medical Officer di Bristol Myers Squibb. «Bristol Myers Squibb è ora l'unica azienda con due terapie con cellule CAR-T approvate, dirette contro due bersagli distinti; gli antigeni CD19 e BCMA. Come nostra seconda terapia a base di CAR-T approvata dall’Fda, Abecma testimonia il nostro impegno a mantenere la promessa rappresentata delle terapie cellulari per i pazienti che stanno combattendo contro tumori del sangue aggressivi e in stadio avanzato, per i quali vi sono poche opzioni di trattamento efficaci  disponibili»".

«Il nostro viaggio verso l'approvazione odierna di Abecma è iniziato quasi un decennio fa con la ricerca pionieristica di bluebird bio e da allora è stato guidato dalla nostra missione di fornire ai pazienti con mieloma multiplo un nuovo approccio per combattere questa malattia implacabile. Questo risultato non sarebbe stato possibile senza tutti i pazienti, i care giver, i ricercatori e il personale sanitario che hanno partecipato ai nostri studi clinici, così come l'enorme collaborazione con la Fda», ha detto Nick Leschly, ceo di bluebird bio, che sviluppa ide-cel insieme a Bristol Myers Squibb. «L'annuncio di oggi rappresenta un'importante pietra miliare per bluebird bio, segnando sia il nostro primo trattamento approvato in oncologia sia il nostro primo trattamento approvato negli Stati Uniti ».

Lo studio KarMMa
KarMMa ha incluso un totale di 128 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario che avevano ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38.
L'età mediana dei partecipanti era di 61 anni e il 35% dei pazienti aveva una citogenetica ad alto rischio. Circa la metà dei pazienti, il 51%, aveva un elevato carico tumorale, mentre il 39% aveva una malattia extramidollare e l'85% aveva un'espressione tumorale del BCMA almeno del 50%.

Il 45% dei partecipanti aveva un performance status ECOG pari a 0, il 53% pari a 1 e il 2% pari a 2. La malattia era in stadio R-ISS I nell'11% dei pazienti, II nel 70% e III nel 16%. Nel complesso, i partecipanti avevano ricevuto una mediana di sei trattamenti precedenti (range,: 3-16).
La maggior parte dei pazienti, il 94%, era stata sottoposta a un precedente trapianto autologo di cellule staminali e il 34% ne aveva effettuato più di uno. Inoltre, l'88% era stato sottoposto a terapie ponte durante la produzione delle cellule CAR-T, ma solo il 4% aveva risposto a tale trattamento. Il 94% dei pazienti si era rivelato refrattario agli anticorpi anti-CD38, e l'84%, si era dimostrato triplo-refrattario.

Nello studio, ai partecipanti sono state somministrate le seguenti dosi di cellule CAR-T: 150 milioni ( quattro pazienti), 200 milioni (70 pazienti), o 450 milioni (54 pazienti). Il follow-up mediano è stato di 18 mesi per la prima coorte, 15,8 mesi per la seconda e 12,4 mesi per la terza. In tutta la popolazione dello studio, il follow-up mediano è stato di 13,3 mesi.

L’endpoint primario dello studio era l’ORR, mentr gli end point secondari chiave erano costituiti dal tasso di CR, la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e la qualità della vita.

Efficacia di ide-cellteriori risultati hanno mostrato che le risposte con ide-cel sono state rapide e durature; il tempo mediano di risposta è stato di 30 giorni (range: 15-88) e la DOR mediana è stata di 11 mesi (IC al 95% 10,3-11,4) per tutti i pazienti che hanno risposto al trattamento  e 19 mesi (IC al 95% 11,4-non stimabile [NE]) per coloro che hanno raggiunto una sCR. Dei 28 pazienti che hanno raggiunto una SCR, circa il 65% (95% CI, 42%-81%) ha avuto remissioni che sono durate almeno 1 anno.

Lo scorso anno, dopo la presentazione dei dati dello studio al congresso della European Association of Hematology (EHA), Elena Zamagni, dell’Istituto di Ematologia ‘L. A. Seràgnoli’ dell’Università degli Studi - Policlinico S. Orsola- Malpighi di Bologna, aveva cosi commentato i risultati ai nostri microfoni :«Le CAR-T ide-cel rappresentano una strategia terapeutica che può sparigliare le carte e recuperare pazienti che altrimenti avrebbero una sopravvivenza molto limitata, non superiore ai 6 mesi. Questa terapia può avere un impatto significativo nel riottenere una risposta e nel ridare al paziente un controllo della malattia di sufficiente durata. A differenza di quanto accade nelle altre patologie per le quali sono già disponibili, le CAR-T non guariscono il mieloma; tuttavia, in pazienti in uno stadio molto avanzato di malattia, come quelli dello studio KarMMA, possono riaccendere una speranza di sopravvivenza a medio-lungo termine, che non è poco, e permettere al paziente di essere eventualmente candidato a ulteriori linee di terapia».

Sicurezza di ide-cel
Nella scheda tecnica di ide-cel predisposta dall’Fda è riportata un’avvertenza speciale (Boxed Warning) relativa al rischio di sindrome da rilascio di citochine (CRS), tossicità neurologiche, linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi (HLH/MAS) e citopenia prolungata.

Per quanto riguarda la sicurezza nello studio KarMMa, ide-cel è risultato associato a un'insorgenza di CRS e di neurotossicità per lo più adi basso grado. L’incidenza della CRS di qualsiasi grado (misurato con la scala di Lee) è risultata dell'85% , mentre quella della CRS di grado 3 o superiore del 9%, con un decesso dovuto a questo effetto avverso. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è risultato di un giorno (range: 1-23) e la durata mediana della CRS di 7 giorni (range; 1-63).

L’incidenza della neurotossicità di qualsiasi grado e di grado 3 o superiore è stata rispettivamente del 28% e 4%. Un paziente aveva una neurotossicità di grado 2 in corso al momento della morte e il tempo mediano di insorgenza di questo effetto avverso è stato  di 2 giorni (range: 1-42). La neurotissicità si è risolta nel 92% dei pazienti e il tempo mediano di risoluzione è risultato di 5 giorni (range: 1-61).
Inoltre, si è verificata, HLH/MAS nel 4% dei pazienti, compreso un paziente che ha sviluppato HLH/MAS fatale multiorgano con CRS e un paziente con aspergillosi broncopolmonare fatale; l’HLH/MAS ha contribuito all'esito fatale, mentrere casi di HLH/MAS di grado 2 si sono risolti.

Il 41% e il 49% dei pazienti, rispettivamente, hanno sviluppato neutropenia e trombocitopenia di grado 3/4 prolungate. Tre pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali per la ricostituzione ematopoietica a causa della citopenia prolungata, due dei quali sono morti a causa di complicazioni della citopenia prolungata che si è verificata nel contesto di una CRS grave in corso o precedente o dell’HLH/MAS.
Gli eventi avversi non di laboratorio più comuni (con un’incidenza ≥ 20%) sono stati CRS, infezioni, affaticamento, dolore muscolo-scheletrico, ipogammaglobulinemia, diarrea, infezioni del tratto respiratorio superiore, nausea, infezioni virali, encefalopatia, edema, piressia, tosse, mal di testa e diminuzione dell'appetito.

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 67% dei pazienti; i più comuni (incidenza ≥ 5%) sono stati CRS (18%), deterioramento generale della salute fisica (10%), polmonite (12%), infezioni (19%), infezioni virali (9%), sepsi (7%) e neutropenia febbrile (6%). Le reazioni avverse non di laboratorio di grado 3/4 più comuni sono state la neutropenia febbrile (16%) e le infezioni (14%), mentre eventi avversifatali sono stati riportati nel 6% dei pazienti.

U.S. Food and Drug Administration approves Bristol Myers Squibb’s and bluebird bio’s Abecma (idecabtagene vicleucel), the first anti-BCMA CAR T cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. News release. Bristol Myers Squibb and bluebird bio. March 26, 2021. Accessed March 26, 2021. leggi


SEZIONE DOWNLOAD