Mieloma multiplo, ok Fda a daratumumab in combinazione con lenalidomide o bortezomib più desametasone

La Food and Drug Administration (Fda) ha detto sì a una nuova indicazione dell'anticorpo anti CD-38 daratumumab per il mieloma multiplo. Ora il farmaco è approvato in combinazione con lenalidomide e desametasone oppure bortezomib e desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato dopo almeno una precedente terapia o refrattario.

La Food and Drug Administration (Fda) ha detto sì a una nuova indicazione dell’anticorpo anti CD-38 daratumumab per il mieloma multiplo. Ora il farmaco è approvato in combinazione con lenalidomide e desametasone oppure bortezomib e desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato dopo almeno una precedente terapia o refrattario. La decisione dell’agenzia è il frutto dei risultati degli studi di fase III POLLUX e CASTOR, pubblicati entrambi quest’anno sul New England Journal of Medicine.

Nello studio POLLUX, l’aggiunta di daratumumab a lenalidomide e desametasone si è associata a una riduzione del rischio di progressione o decesso del 63% rispetto a lenalidomide e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario. Nello studio CASTOR, l'aggiunta di daratumumab a bortezomib e desametasone ha portato alla riduzione del rischio di progressione o morte del 61% rispetto a bortezomib e desametasone, sempre in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario.

"Questo è un giorno emozionante per i pazienti statunitensi affetti da mieloma multiplo, che avranno ora l'opportunità di essere trattati con daratumumab in una fase precedente del trattamento" afferma in un comunicato Jan van de Winkel, Ceo di Genmab, l’azienda che sta sviluppando daratumumab in collaborazione con Janssen. "Crediamo che daratumumab abbia le potenzialità per diventare una terapia backbone per il mieloma multiplo" aggiunge il manager.

Nel luglio scorso l’Fda aveva concesso all’anticorpo la designazione di ‘breakthrough therapy’ per la stessa indicazione e nel novembre del 2015 il farmaco era stato approvato con procedura accelerata come monoterapia per i pazienti già sottoposti ad almeno tre linee precedenti di terapia.

Lo studio POLLUX è un trial internazionale randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 569 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, di cui 286 assegnati al trattamento con daratumumab combinato con lenalidomide più desametasone e 283 al trattamento con la sola doppietta lenalidomide più desametasone. L'età media del campione era di 65 anni e in entrambi i bracci il numero mediano di linee di trattamento precedenti era pari a uno.

Dopo un follow-up mediano di 13,5 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) non è stata raggiunta nel braccio daratumumab ed è stata di 18,4 mesi con la sola doppietta lenalidomide più desametasone (HR 0,37; IC al 95% 0,27-0,52; P < 0,001). 

La percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata rispettivamente del 93% contro 76% (P < 0,001), mentre quella di risposta parziale molto buona (VGPR) o superiore rispettivamente del 76% contro 44% (P < 0,0001) e quella di risposta competa rispettivamente del 43% e 19% (P < 0,001).

Allo studio CASTOR, anch’esso randomizzato e in aperto, hanno partecipato 498 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, di cui 251 assegnati al trattamento con daratumumab combinato con bortezomib e desametasone e 251 al trattamento con la sola doppietta bortezomib e desametasone.

I partecipanti avevano già fatto una mediana di due linee di terapia e il 66% era già stato trattato con bortezomib, il 76% con farmaci immunomodulatori e il 48% con inibitori del proteasoma e immunomodulatori. Il 33% era risultato refrattario agli immunomodulatori e il 32% all’ultima linea di terapia effettuata.

In questo studio, la PFS a 12 mesi è stata del 60,7% con la tripletta daratumumab, bortezomib e desametasone contro 26,9% con solo bortezomib e desametasone. Dopo un follow-up mediano di 7,4 mesi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con daratumumab ed è risultata di 7,2 mesi nel braccio di controllo, trattato solo con la doppietta standard (HR 0,39; IC al 95% 0,28-0,53; P <0,0001).

L’aggiunta dell’anticorpo ha migliorato in modo significativo la percentuale di risposta, che nel caso della risposta completa e della risposta parziale molto buona è risultata praticamente raddoppiata. Infatti, l’ORR è stata dell’83% nel braccio trattato con daratumumab contro 63% nel braccio di controllo (P < 0,001), mentre la risposta completa o superiore è stata rispettivamente del 19% contro 9% (P = 0,0012) e quella di risposta parziale molto buona del 59% contro 29% (P < 0,0001).

Nello studio POLLUX, il profilo di sicurezza è risultato coerente gli eventi avversi già segnalati in precedenza a carico di daratumumab come agente singolo e della combinazione lenalidomide più desametasone. Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati neutropenia (con un’incidenza del 51,9% nel braccio daratumumab contro 43% nel braccio di controllo), trombocitopenia (12,7% contro 13,5%) e anemia (12,4% contro 19,6%). Reazioni correlate all’infusione associate a daratumumab sono state segnalate per il 47,7% dei pazienti e per la maggior parte sono state di grado 1/2.

Nello studio CASTOR, gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati trombocitopenia (con un’incidenza del 45,3% nel gruppo daratumumab contro 32,9% nel controllo), anemia (14,4% contro 16,0%), e neutropenia (12,8% contro 4,2%). Reazioni correlate all’infusione associate a daratumumab sono state segnalate per il 45,3% dei pazienti, sono state per lo più di grado 1/2 e si sono verificate prevalentemente durante la prima infusione.

L’Fda sta attualmente vagliando anche la domanda di approvazione della combinazione daratumumab, pomalidomide e desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo almeno due terapie precedenti, con un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore. L’agenzia dovrebbe esprimersi in merito il 17 giugno 2017.

Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14):1319-1331.

Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375(8):754-766.