Nuova cura per la tubercolosi resistente ai farmaci, promette alti tassi di cura in breve tempo. Arriverà a chi ne ha bisogno?

L'Fda ha approvato il pretomanid, un trattamento potenzialmente rivoluzionario per la tubercolosi (TB) resistente ai farmaci se usato in combinazione con bedaquilina e linezolid. In più di 40 anni è solo il terzo farmaco per la tubercolosi approvato dall'Fda.

L’Fda ha approvato il pretomanid, un trattamento potenzialmente rivoluzionario per la tubercolosi (TB) resistente ai farmaci se usato in combinazione con bedaquilina e linezolid. In più di 40 anni è solo il terzo farmaco per la tubercolosi approvato dall’Fda. Si tratta di una notizia molto importante dal punto di vista della salute pubblica in quanto la tubercolosi uccide più persone di Hiv e malaria messe assieme.

La combinazione a  base di pretomanid servirà per trattare la tubercolosi resistente ai farmaci (XDR-TB), un tipo di tubercolosi dei polmoni multifarmacoresistente (MDR-TB) che è resistente ai due farmaci più efficaci per la tubercolosi, isoniazide e rifampicina, così come a qualsiasi fluorochinolone e ad almeno uno dei tre farmaci di seconda linea iniettabili (amikacina, kanamicina o capreomicina).

"L'approvazione di questo trattamento da parte dell’Fda rappresenta una vittoria per le persone che soffrono di queste forme altamente resistenti ai farmaci della malattia infettiva più letale del mondo", ha detto Mel Spigelman, presidente e CEO di TB Alliance. "Il nuovo regime associato fornirà, si spera, un trattamento più breve, più facilmente gestibile e altamente efficace per coloro che ne hanno bisogno".

Pretomanid appartiene a una nuova classe di farmaci antimicrobici noti come nitroimidazoxazine. "E' stato studiato in 19 studi clinici da solo o in combinazione con altri farmaci anti-TB. Da quando la TB Alliance ha iniziato lo sviluppo del pretomanid, nel 2002, è stato somministrato a oltre 1.200 persone in 14 Paesi", si legge nel comunicato di TB Alliance, l’organizzazione no-profit che ha coordinato lo sviluppo del farmaco.

Il suffisso “preto” è dedicato a Pretoria, la città del Sud Africa dove ha sede la TB Alliance e dove si è svolta una parte importante del suo sviluppo.

Lo studio più importante condotto per testare la combinazione a base di pretomanid prende il nome di Nix-TB, un trial condotto in tre centri del Sud Africa su 109 pazienti con MDR-TB ampiamente resistenti ai farmaci, intolleranti al trattamento o non reattivi. Dei 107 pazienti valutati 6 mesi dopo la fine della terapia, in 95 (89%) di essi il trattamento ha avuto successo, superando di gran lunga i tassi di cura dei trattamenti finora disponibili, inferiori al 30 per cento.

"Fino a poco tempo fa, le persone infettate da una TB altamente resistente ai farmaci avevano poche opzioni terapeutiche e prognosi scadenti", ha dichiarato Francesca Conradie, ricercatrice principale dello studio Nix-TB. "Questo nuovo regime dà speranza a 9 pazienti su 10 che raggiungono lo stato di coltura negativa dopo 6 mesi di trattamento".

Eliminando i farmaci tossici iniettabili, il nuovo regime a tre farmaci, noto anche come BPaL, offre ai pazienti un'opzione completamente orale. Tuttavia, il linezolid, ha importanti effetti avversi che devono essere anticipati e gestiti con attenzione. Sono in corso ulteriori studi per verificare se l'efficacia del regime BPaL può essere mantenuta, riducendone al tempo stesso la tossicità, attraverso una dose più bassa e una durata più breve della terapia con linezolid.

Nel comunicato Fda si legge che le reazioni avverse più comuni osservate dalla combinazione comprendevano neuropatia periferica, acne, anemia, nausea, vomito, mal di testa, aumento degli enzimi epatici (transaminasi e gamma-glutamiltransferasi), indigestione (dispepsia), rash, aumento degli enzimi pancreatici (iperamilasemia), deficit visivo, basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia), e diarrea.

L’Fda ha anche avvertito che la combinazione non deve essere utilizzata in pazienti con ipersensibilità a bedaquilina o linezolidi.

Pretomanid è il secondo farmaco ad essere approvato nell'ambito della Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs, o LPAD Pathway, istituito nell'ambito del 21st Century Cures Act per promuovere lo sviluppo e l'approvazione di farmaci antibatterici e antimicotici per trattare le infezioni gravi in una popolazione limitata con necessità non soddisfatte.

RTI International, un istituto di ricerca indipendente e senza scopo di lucro, ha collaborato con l’organizzazione no profit TB Alliance, lo sviluppatore di pretomanid. Il partner commerciale è l’azienda farmaceutica Mylan. L’Fda ha concesso l'approvazione delle compresse di pretomanid alla TB Alliance.
TB Alliance sta negoziando accordi di licenza che consentano un prezzo accessibile per il pretomanid nei Paesi con risorse scarse.

Una terapia che per servire dovrà essere accessibile
"Questo regime appena approvato contenente pretomanid potrebbe essere un salvavita per le persone con XDR-TB, ma non è ancora il momento di festeggiare", ha detto Sharonann Lynch, consulente per le politiche sull'HIV e la tubercolosi per la campagna di accesso di Medicin sans Frontieres (MSF). "L'approvazione di questo nuovo regime da parte della FDA statunitense è solo il primo passo. Ora abbiamo bisogno che il pretomanid sia registrato e disponibile a un prezzo accessibile in tutti i paesi, dando la priorità a quelli con il più alto carico di tubercolosi".

Nell'aprile di quest'anno, TB Alliance ha concesso la prima licenza all'azienda farmaceutica statunitense Mylan per la produzione, la registrazione e la fornitura di pretomanid. Finora TB Alliance e Mylan non hanno reso pubblico il prezzo del pretomanid. È stato stimato che le versioni generiche del pretomanid potrebbero essere prodotte e vendute con un profitto a un prezzo compreso tra 0,36 e 1,14 dollari al giorno. I prezzi globali più bassi per gli altri due farmaci del regime, bedaquilina e il linezolid, si aggirano già intorno ai 3 dollari al giorno. Le persone che necessitano di questo regime di trattamento dovrebbero prenderlo per sei mesi, per un prezzo totale di 548 dollari, che non comprende ancora il prezzo aggiuntivo del pretomanid. MSF ha chiesto che il trattamento della TBC resistente ai farmaci non superi i 500 dollari a persona.

Ma a distanza di quattro mesi, né Mylan né TB Alliance hanno reso pubblico l'accordo di licenza, nonostante gli appelli della società civile per la trasparenza sui termini e le condizioni che alla fine avranno un impatto sull'accesso delle persone a questo farmaco a livello globale. Mylan dovrebbe portare il pretomanid sul mercato entro gennaio 2020. Tuttavia, questo dipende dalle linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sull'uso del farmaco e dalla richiesta di registrazione di Mylan nei paesi con il più alto carico di DR-TB.

"TB Alliance e Mylan non devono sprecare questa opportunità. Essi devono svolgere bene il mandato di TB Alliance di fornire trattamenti efficaci a prezzi accessibili - che è il motivo per cui hanno ricevuto il sostegno del governo e finanziamenti filantropici che sono andati nello sviluppo di pretomanid e di questa combinazione - e fornire il farmaco ad un prezzo accessibile, perché quando si tratta di persone con forme resistenti di TB, è una questione di vita o di morte", ha concluso Lynch.

L’esperienza con delamanid e bedaquilina: un precedente poco incoraggiante
Cos’è successo con i nuovi farmaci per la tubercolosi, bedaquilina e delamanid? Anche se c'era un grande entusiasmo iniziale per la disponibilità di questi nuovi farmaci, arrivati dopo più di quarant'anni di carenza di nuove opzioni, la loro adozione a livello globale non ha tenuto il passo con il disperato bisogno di questi farmaci, e la maggior parte dei pazienti con malattie resistenti ai farmaci è ancora trattata con terapie tossiche, prolungate e con scarsi risultati.

Secondo i dati dell’associazione no profit Stop TB aggiornati a marzo 2018, a livello mondiale sono solo 16,455 le persone che hanno preso bedaquilina ( di cui 10mila in Sud Africa) e 496 che hanno preso delamanid.

Come si confrontano questi dati con il bisogno? Una stima prudente è che un terzo dei pazienti di nuova diagnosi di malattia rifampicina-resistentre avrà un'indicazione per un nuovo farmaco durante il trattamento per la MDR-TB, anche se alcuni studi suggeriscono che ben due terzi dei pazienti trarrebbero beneficio dai nuovi farmaci. Ciò significa che ogni anno vi sono tra le 200.000 e le 400.000 persone che necessitano dei nuovi farmaci. Anche una stima più conservativa, basata su un terzo del numero totale di persone che hanno iniziato ogni anno il trattamento con MDR-TB, rivela un importante divario di accesso.

Ancora una volta, il Sud Africa è uno dei pochissimi paesi che si sforzano di colmare questo divario di accesso: essi rappresentano oltre il 60 per cento dell'uso globale. Altri Paesi ad alto carico di malattia non utilizzano i nuovi farmaci o lo fanno solo in piccoli progetti pilota.

Ma quali sono gli ostacoli all'adozione e allo sviluppo di nuovi strumenti di cura per la TB? Mancanza di finanziamenti, adeguati ai programmi nazionali per la TB ostacoli normativi, costo elevato degli strumenti di diagnosi e di cura politiche restrittive, apatia burocratica, fallimenti nell'attuazione e, nel caso di nuovi farmaci, il desiderio di proteggere il brevetto del farmaco (invece di proteggere i pazienti) unito a un'eccessiva preoccupazione per i potenziali effetti collaterali - una preoccupazione che è fuori luogo dato l'alto tasso di mortalità nelle persone con TB resistente ai farmaci scarsamente trattati e l'alto tasso di eventi avversi gravi (ad esempio sordità, psicosi) che si verificano utilizzando i farmaci più vecchi.

La tubercolosi resistente ai farmaci: una minaccia emergente
L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima che, nel 2017, circa 558.000 persone avevano la TB resistente al trattamento di prima linea più efficace. In quel gruppo, l'82% ha continuato a sviluppare infezioni multifarmaco-resistenti, o MDR, di cui l'8,5% è stato classificato come ampiamente resistente.

La tubercolosi resistente ai farmaci è preoccupante nel contesto della pervasività dell'infezione. L'OMS riferisce che circa 1,3 milioni di persone sono morte di tubercolosi nel 2017 e circa 1,7 miliardi hanno una forma latente dell'infezione che potrebbe diventare attiva ad un certo punto della loro vita.

Ci sono pochissimi trattamenti per persone con XDR-TB, i tassi di cura sono molto bassi (un trial in Sud Africa ha mostrato tassi di cura del 2%-22%), la durata del trattamento è tipicamente di 2 anni, i tassi di mortalità sono alti (80%) e i trattamenti sono gravati da elevata tossicità.

La lunga durata del trattamento della TB e la tossicità dei farmaci sono le ragioni principali per cui le persone affette da TB lottano per completare la terapia. Questo vale per tutte le forme di TB, ma soprattutto per le malattie resistenti ai farmaci. La TB resistente ai farmaci è un vero incubo per i pazienti, le famiglie e i medici. I pazienti devono sopportare un trattamento prolungato (fino a 2 anni) e un trattamento con più di 14mila pillole, comprese dolorose iniezioni giornaliere per 6 mesi. Ogni anno, quasi mezzo milione di persone lottano per combattere la tubercolosi resistente ai farmaci.

L'individuazione della XDR-TB è difficile anche perché in molti Paesi mancano le risorse per testare la resistenza ai farmaci di seconda linea.

Nonostante uccida più persone dell’HIV, la ricerca sulla tubercolosi è tristemente sotto finanziata. Nel corso degli ultimi 50 anni, sono stati compiuti pochi progressi e il numero di ceppi resistenti ai farmaci oggi in uso sta aumentando a ritmi allarmanti.

Comunicato Fda