Oncologia, via libera dell'Fda per il farmaco agnostico entrectinib che ottiene la doppia indicazione per NTRK e ROS1

L'Fda ha approvato entrectinib per il trattamento di adulti con tumore del polmone non a piccole cellule ROS1-positivo e metastatico. Inoltre, entrectinib ha ottenuto l'approvazione accelerata per il trattamento di tumori solidi che hanno una fusione genica del recettore della tirosina chinasi (NTRK). Sviluppato da Roche, il farmaco sarą messo in commercio con il marchio Rozlytrek. Appartiene alla stessa classe di larotrectinib di Bayer approvato negli Usa lo scorso novembre.

L’Fda ha approvato entrectinib per il trattamento di adulti con tumore del polmone non a piccole cellule ROS1-positivo e metastatico. Inoltre, entrectinib ha ottenuto l'approvazione accelerata per il trattamento di tumori solidi che hanno una fusione genica del recettore della tirosina chinasi (NTRK) senza una nota mutazione di resistenza acquisita, sono metastatici o in cui la resezione chirurgica può portare a grave morbilità, e sono andati in progressione dopo il trattamento o non hanno una terapia alternativa soddisfacente.

Sviluppato da Roche, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Rozlytrek.

Sandra Horning, direttore medico di Roche e responsabile dello sviluppo globale del prodotto, ha detto che l'approvazione dell’Fda per i due rari tipi di cancro un passo importante che combina una medicina mirata e test genomici.

Questo è la prima terapia progettata per mirare sia ROS1 e NTRK e mostra anche una risposta al cancro che ha sviluppato metastasi cerebrali. Rappresenta un approccio tumor-agnostic al trattamento del cancro, il che significa che può mirare a uno specifico riarrangiamento genetico che causa il cancro, come NTRK, indipendentemente dal sito di origine del tumore.

Le fusioni del gene NTRK sono state identificate in una serie di tipi di tumori solidi difficili da trattare, tra cui pancreatico, tiroideo, ghiandola salivari, seno, colon-retto e polmone, ha detto Roche nel suo annuncio.

Tuttavia, la diagnosi di questi tipi di tumori è complessa. Roche ha detto che il test del biomarcatore per le fusioni geniche di NTRK è l'unico modo per identificare le persone che possono essere ammissibili per il trattamento con entrectinib. Il gigante farmaceutico svizzero sta lavorando con la sua filiale Foundation Medicine per sviluppare farmaci personalizzati e diagnostica avanzata per aiutare a identificare le persone con fusioni geniche di NTRK utilizzando un ‘companion diagnostic’ che è in fase di revisione.

Janet Freeman, co-fondatrice di The ROS1ders, un gruppo di pazienti affetti da cancro polmonare ROS1-positivo e loro famigliari, ha osservato che circa il 40% delle persone con cancro polmonare non a piccole cellule positive al ROS1 hanno tumori che si sono diffusi al cervello. L'approvazione di entrectinib significa che ora c'è un'opzione di trattamento per i pazienti cui è stato diagnosticato questo raro tipo di cancro.

Due farmaci della stessa classe: larotrectinib ed entrectinib
Il farmaco è il secondo con questo tipo di approccio a ricevere il via libera dell’Fda dopo il larotrectinib di Bayer in commercio negli Usa dallo scorso mese di novembre con il marchio Vitrakvi.

Ci sono alcune differenze tra i due prodotti. Viktavri è stato approvato unicamente per i tumori con fusione di NTRK mentre come abbiamo detto Rozlytrek ha avuto l’indicazione anche nei NSCLC ROS1.

Dal punto di vista dell’efficacia, è sempre difficile fare paragoni indiretti. Apparentemente è superiore quella di laroctrectinib (ORR, risposta globale del 75%) rispetto a entrectinib (ORR del 57%): però va tenuto conto che le popolazioni studiate erano abbastanza diverse, più gravi e con metastasi cerebrali i pazienti dello studio di Roche.

Inoltre, il farmaco di Roche penetra la barriera ematoencefalica e ciò consente di agire anche sulle metastasi cerebrali frequenti nei tumori del polmone ROS1+. C’è poi una significativa differenza di prezzo visto che il farmaco di Bayer costa 33mila dollari al mese e quello di Roche 17mila. La scelta di Roche è per essere competitivi con Xalkori di Pfizer che ha anch’esso l’indicazione nei ROS1+.

Entrectinib
Entrectinib è un farmaco orale per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici che ospitano NTRK1/2/3. È un inibitore selettivo della tirosina chinasi progettato per inibire l'attività chinasi delle proteine TRK A/B/C e ROS1, le cui fusioni attivanti guidano la proliferazione in alcuni tipi di cancro. Rozlytrek può bloccare l'attività della chinasi ROS1 e NTRK e può provocare la morte di cellule tumorali con fusioni geniche ROS1 o NTRK, ha detto l'azienda.

Entrectinib ha ottenuto la prima approvazione in Giappone nel mese di giugno. L'ultima approvazione della FDA si basava sui risultati dell'analisi integrata degli studi di Fase II STARTRK-2, Fase I STARTRK-1 e Fase I ALKA-372-001, e sui dati dello studio di Fase I/II STARTRK-NG. In ROS1-positivo, NSCLC metastatico, Entrectinib ha ridotto i tumori nel 78% delle persone con malattia, ha detto Genentech nel suo annuncio.

Entrectinib ha anche ridotto i tumori in più della metà delle persone con tumori solidi localmente avanzati o metastatici, positivi alla fusione del gene NTRK. Risposte oggettive sono state osservate in 10 tipi di tumore. Risposte oggettive a entrectinib sono state osservate in persone con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) al basale. Nello studio STARTRK-NG, entrectinib ha ridotto i tumori anche in bambini e adolescenti che avevano tumori solidi positivi alla fusione NTRK, compresi i pazienti con tumori primari del SNC.

Un farmaco scoperto in Italia
La molecola è frutto degli studi del centro ricerche di Nerviano, situato alle porte di Milano, e si basa sulla piattaforma chinasica messa a punto nei laboratori italiani e in grado di generare molecole selettive per i diversi bersagli chinasici attivati. I primi studi risalgono al 2006.
Nel novembre del 2013, il Nerviano Medical Sciences aveva siglato un accordo con Ignytia cedendo i diritti mondiali del farmaco in cambio di un pagamento immediato, pagamenti futuri basati sull’avanzare dello sviluppo clinico e regolatorio, fino a un valore complessivo massimo di 113 milioni di dollari. A parte, poi, saranno riconosciute all’azienda italiana le royalty sulle future vendite del farmaco. Nel 2017 Roche ha comprato Ignytia per 1,7 miliardi di dollari proprio per assicurarsi entrectinib.