Gli esperti indipendenti del Peripheral and Central Nervous System Advisory Committee dell’Fda si sono espressi contro l’ampliamento delle indicazioni di rasagilina, farmaco attualmente approvato per il trattamento dei segni e sintomi del morbo di Parkinson. La richiesta era per un ampliamento delle indicazioni in modo da comprendere anche il rallentamento della progressione di questa malattia neurodegenerativa, un’attività cosiddetta “disease modifying”,

L’esito della votazione era abbastanza scontato, visto che pochi giorni prima, come anticipazione dell’incontro tra gli esperti dell’Fda, l’agenzia stessa aveva comunicato le conclusioni di una sua review, secondo la quale non vi sono ancora elementi certi per poter affermare che il farmaco è in grado di frenare la progressione del Parkinson e dunque non avrebbe meritato quest’indicazione aggiuntiva. Quello del panel di esperti è comunque un parere non vincolante e la decisione finale spetta sempre all’Fda.

È bene precisare, inoltre, che il no preliminare del comitato consultivo, che sia poi avallato o meno dall’agenzia regolatoria, non rappresenta affatto un bocciatura per il farmaco, di cui resta dimostrata l’efficacia nell’indicazione già approvata, cioè il sollievo sintomatologico della malattia di Parkinson. Ed è altrettanto vero che finora l’Fda non ha mai approvato alcun trattamento per il rallentamento della progressione di una malattia neurodegenerativa.

A questo proposito, Fabrizio Stocchi, Direttore del centro ricerca e cura della malattia di Parkinson presso l’IRCCS San Raffaele di Roma sottolinea che «Il giudizio preliminare dell’Fda va comunque visto in modo positivo perché accettando il “filing”, l’agenzia ha deciso di valutare il farmaco come disease modifying. Ed è la prima volta che ciò accade. Questo deve incoraggiare gli esperti e l’azienda produttrice a confermare i dati già disponibili. Siamo infatti in un’area dove, a detta della stessa Fda,vi è un bisogno medico non soddisfatto e quindi è importante che gli studi proseguano».

Rasagilina è un inibitore selettivo, potente e irreversibile delle MAO-B che può determinare un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. L’aumento della dopamina e il conseguente aumento dell’attività dopaminergica possono essere alla base degli effetti benefici osservati con questa molecola nei modelli animali di disfunzione motoria su base dopaminergica.

Il farmaco ha avuto l’ok dell’Fda e dell’Ema nel 2006 per il trattamento dei i segni e sintomi del morbo di Parkinson, quali i tremori, le difficoltà di deambulazione, la lentezza dei movimenti e la riduzione della mimica facciale, sia in monoterapia sia in combinazione con levodopa.

Teva, che negli Usa commercializza rasagilina con il marchio Azilect, vorrebbe ampliare l'indicazione del farmaco includendo anche il rallentamento della progressione della malattia. Lo studio registrativo TEMPO – a cui rasagilina deve l’ok delle autorità regolatorie – ha suggerito che il farmaco potrebbe rallentare la progressione. Per verificare se rasagilina potesse effettivamente modificare il decorso della malattia, Teva ha condotto lo studio randomizzato ADAGIO, effettuato su oltre 1.000 pazienti con morbo di Parkinson in fase iniziale, non trattati in precedenza. I partecipanti stati trattati con 1 mg/die o 2 mg/die di rasagilina per 72 settimane oppure placebo per 36 settimane e poi rasagilina 1 mg/die o 2 mg/die per 36 settimane. Quest’ultimo gruppo è stato definito “a partenza ritardata".

I pazienti del gruppo rasagilina 1 mg/die hanno mostrato un peggioramento di 2,82 punti dei sintomi, a fronte di un peggioramento di 4,52 nel gruppo trattato con lo stesso dosaggio, ma "a partenza ritardata" (P = 0,02). Questa stessa differenza, tuttavia, non si è osservata per i bracci dello studio trattati con 2 mg/die. E in alcuni casi – per esempio alla valutazione a 72 settimane – il gruppo a "partenza ritardata" ha mostrato in realtà un minor numero di segni di Parkinson rispetto al gruppo che aveva iniziato prima la terapia.

Gli esperti hanno anche sottolineato che il disegno dello studio ADAGIO è complicato e presuppone una comprensione piuttosto buona della storia naturale della malattia, presupposto che però non sempre corrisponde alla realtà.

Teva finora ha replicato sostenendo che la differenza osservata tra i due gruppi trattati con 1 mg/die rappresenta un beneficio reale, non spiegabile solo come un effetto sintomatico. L’azienda ha sottolineato come i pazienti nel gruppo a basso dosaggio che hanno assunto il farmaco fin dall'inizio dello studio abbiano mostrato una riduzione del 38% della progressione clinica rispetto al gruppo che ha iniziato dopo la terapia e, secondo il colosso israeliano, il beneficio potrebbe essere ancora maggiore nel lungo periodo.

Normalmente i farmaci vengono approvati da Ema ed Fda in presenza di almeno due studi randomizzati e controllati. In questo caso l’azienda, confidando sui risultati già ottenuti, aveva voluto anticipare i tempi presentandone uno solo, che non è bastato.
La stessa Fda ha perciò suggerito a Teva di replicare lo studio ADAGIO e, in caso di conferma dei dati osservati con la dose da 1 mg, si sarebbe dichiarata disponibile a concedere l’indicazione richiesta. E va osservato che il semaforo verde a questo genere d’indicazione (farmaco disease modifying) sarebbe un fatto molto importante, che distinguerebbe nettamente rasagilina dagli altri agenti utilizzati per trattare la malattia di Parkinson.