Pertuzumab, approvato da Fda come terapia neoadiuvante nel cancro al seno HER2+

Fda
Poche settimane dopo il parere positivo degli esperti dell’Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) dell’Fda, l’agenzia americana ha approvato pertuzumab per il trattamento neoadiuvante (cioè prima di un intervento chirurgico) nelle pazienti con cancro al seno in fase precoce, ad alto rischio, HER2-positivo.

Pertuzumab è il primo trattamento neoadiuvante del cancro al seno approvato negli Stati Uniti e il primo trattamento approvato sulla base dei dati di risposta patologica completa (pCR), un end point surrogato utilizzato nel setting neoadiuvante.

Perché si tratta di era un'approvazione accelerata, la piena approvazione del farmaco dipende dai risultati di uno studio di conferma di fase III che ha già arruolato circa 4.800 donne con cancro al seno HER2-positivo, una storia di chirurgia preventiva del cancro al seno, e un elevato rischio di recidiva. Questo studio, chiamato APHINITY, seguirà i pazienti per 10 anni, con i primi risultati attesi nel 2016.

Sviluppato da Genentech, azienda interamente posseduta da Roche, lo scorso anno pertuzumab era già approvato per il trattamento di donne il cui tumore al seno test positivo per una proteina chiamata HER2 , quando il tumore si è diffuso al di là del seno. Pertuzumab aiuta a bloccare la proteina HER2 . Si stima che il cancro HER2 positivo rappresenti il 20- 25% di tutti i casi di cancro al seno .

L’approvazione odierna si basa sui dati di due trial gli studi NEOSPHERE e TRYPHAENA.

Lo studio NEOSPHERE
NEOSPHERE (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation) è uno studio randomizzato multicentrico, internazionale di fase II che è stato condotto in 78 centri del mondo (eccetto negli USA) in 417 donne con carcinoma mammario in stadio precoce, infiammatorio, o localmente avanzato HER2-positivo di nuova diagnosi, non trattate precedentemente con trastuzumab. Prima della chirurgia (trattamento neoadiuvante) queste donne sono state randomizzate in quattro bracci di studio.
 L'endpoint primario era la completa scomparsa del tumore al momento della chirurgia (risposta patologica completa, pCR) e i risultati sono stati i seguenti:
- pCR del 45,8 per cento per trastuzumab, pertuzumab e docetaxel
- pCR del 29,0 per cento per trastuzumab e docetaxel
- pCR del 24,0 per cento per pertuzumab e docetaxel
- pCR del 16,8 per cento per trastuzumab e pertuzumab.


Lo studio TRYPHAENA
TRYPHAENA (ToleRabilitY of Pertuzumab, Herceptin and AnthracyclinEs in NeoAdjuvant breast cancer) è uno studio di fase II multicentrico, in aperto che ha arruolato 225 pazienti con tumore della mammella operabile, localmente avanzato o infiammatorio, con massa tumorale maggiore di due centimetri.
I risultati dello studio sono stati presentati nel 2011 al San Antonio Breast Cancer Symposium,  e i risultati aggiornati relativi alla sicurezza sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Annals of Oncology.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere sei cicli neoadiuvanti ogni 3 settimane. Il primo gruppo, braccio A, ha ricevuto un regime di 5-fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC), eguita da docetaxel con trastuzumab e pertuzumab dato contemporaneamente durante il trattamento.
Il braccio B ha ricevuto FEC seguito da docetaxel con trastuzumab e pertuzumab.
Quelli del braccio C sono stati trattati con docetaxel e carboplatino più trastuzumab e pertuzumab. Dopo che i pazienti sono stati trattati con terapia neoadiuvante, sono stati sottoposti a intervento chirurgico e hanno continuato a ricevere trastuzumab fino a quando non hanno completato un anno di trattamento. Lo studio non è stato dimensionato per confrontare i tre bracci dello studio.
Lo studio ha trovato che i tassi di PCR sono stati il 61,6% nel gruppo concorrente (A), il 57,3% nel gruppo sequenziale (B), e il 66,2% nel braccio antracicline libero (C).
Gli eventi avversi gravi più comuni (AES) osservati nei tre bracci sono stati neutropenia (47,2%, 42,7% e 46,1%, nei tre bracci, rispettivamente), leucopenia (19,4%, 12,0% e 11,8%), e febbrile neutropenia (18,1%, 9,3% e 17,1%). Ulteriori alti tassi di AE osservati con il braccio di antracicline libera inclusa anemia (17,1%), trombocitopenia (11,8%) e diarrea (11,8%).


Pertuzumab
Pertuzumab è un nuovo anticorpo monoclonale sviluppato per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce e metastatico. Si tratta di un farmaco mirato innovativo, denominato "inibitore della dimerizzazione di HER2" (HDI). Si ritiene che la dimerizzazione (appaiamento) di HER rivesta un ruolo importante nella crescita e formazione di alcuni diversi tipi di cancro.
Pertuzumab è il primo farmaco sperimentale progettato per impedire specificamente al recettore HER2 di unirsi ad altri recettori HER (EGFR/HER1, HER2, HER3, HER4). Interferendo con la capacità dell'HER2 di collaborare con altri recettori della famiglia HER, pertuzumab blocca la segnalazione cellulare, favorendo in tal modo l'inibizione della crescita o la morte delle cellule tumorali.
Si ritiene che i meccanismi di azione di pertuzumab e trastuzumab siano complementari tra loro. Entrambi si legano al recettore HER2, ma in regioni diverse. In questo modo si ipotizza che i due anticorpi impiegati in combinazione possano consentire un blocco più completo delle vie di trasduzione del segnale di HER rispetto all'uso di uno dei due agenti in monoterapia.

Risposta patologica completa
Una risposta patologica completa è definita come l’assenza di tumore invasivo sia nel seno che nei linfonodi. Una risposta patologica completa prolunga la sopravvivenza.
Una metanalisi Cochrane di 5500 pazienti arruolati in 14 studi randomizzati che hanno confrontato la chemioterapia preoperatoria con quella post-operatoria ha trovato che i pazienti che avevano raggiunto la pCR avevano circa la metà del rischio di morte rispetto ai pazienti che hanno avuto tumore residuo quando hanno ricevuto un intervento chirurgico.
Inoltre, presso il CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium del 2012, è stata presentata un'altra meta-analisi che ha mostrato una chiara associazione tra pCR e benefici di sopravvivenza a lungo termine. Quando i ricercatori hanno esaminato i dati di 13.125 pazienti in 12 studi clinici, i pazienti che hanno raggiunto una pCR hanno sperimentato un miglioramento nella sopravvivenza libera da eventi ( hazard ratio [HR] = 0,48) e nella sopravvivenza globale (HR = 0,36) rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto la pCR.


Bibliografia
•  Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomized, multicenter, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
•  Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab concurrent or sequential with an anthracycline-containing or concurrent with an anthracycline-free standard regimen: a randomized phase II study (TRYPHAENA). 2011 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-10, 2011; San Antonio, Texas. Abstract S5-6.
•  Prowell TR, Pazdur R. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2438-2441.
•  Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Meta-analysis results from the collaborative trials in neoadjuvant breast cancer (CTNeoBC). Presented at: 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2012; San Antonio, Texas. Abstract S1-11.