Porfiria, Fda approva il givosiran, primo farmaco per gli attacchi epatici acuti

Con tre mesi e mezzo di anticipo sulla normale tabella di marcia, l'Fda ha approvato il farmaco givosiran per il trattamento di adulti con attacchi acuti di porfiria epatica, un disturbo genetico che provoca l'accumulo di molecole tossiche di porfirina che si formano durante la produzione di eme (che aiuta a legare l'ossigeno nel sangue).. Sviluppato dalla biotech Alnylam, azienda farmaceutica americana leader nella tecnologia della RNA interference, sarā messo in commercio con il marchio Givlaari. E' il primo farmaco indicato per le forme epatiche di porfiria.

Con tre mesi e mezzo di anticipo sulla normale tabella di marcia, l’Fda ha approvato il farmaco givosiran per il trattamento di adulti con attacchi acuti di porfiria epatica, un disturbo genetico che provoca l'accumulo di molecole tossiche di porfirina che si formano durante la produzione di eme (che aiuta a legare l'ossigeno nel sangue).

"Questo accumulo può causare attacchi acuti, noti come attacchi di porfiria, che possono portare a forti dolori e paralisi, insufficienza respiratoria, convulsioni e cambiamenti di stato mentale. Questi attacchi si verificano improvvisamente e possono produrre danni neurologici permanenti e morte," ha dichiarato Richard Pazdur, direttore del centro di eccellenza di oncologia dell’Fda e direttore dell'Office of Oncologic Diseases presso il Center for Drug Evaluation and Research della Fda.

"Prima dell'approvazione odierna, le opzioni terapeutiche hanno fornito solo un sollievo parziale dal dolore intenso e incessante che caratterizza questi attacchi. Il farmaco approvato oggi può trattare questa malattia contribuendo a ridurre il numero di attacchi che sconvolgono la vita dei pazienti".

Sviluppato dalla biotech Alnylam, azienda farmaceutica americana leader nella tecnologia della RNA interference, sarà messo in commercio con il marchio Givlaari. E’ il primo farmaco indicato per le forme epatiche di porfiria. Givlaari è il secondo farmaco che agisce con il meccanismo della interference per il quale Alnylam ha ottenuto l'approvazione. Il primo è stato Onpattro (patisiran) indicato per i pazienti con amiloidosi da trasntirertina.

Stabilire la prevalenza della malattia è molto difficile, in quanto in molti casi non viene diagnosticata in maniera corretta. Si stima che circa 3.000 persone negli Stati Uniti e in Europa con la malattia potrebbe essere idoneo per il farmaco in base alle indicazioni approvate.

Il commento degli esperti
«Le porfirie  sono malattie rare poco conosciute o poco diagnosticate che si distinguono in diverse forme - ha dichiarato ai microfoni di Pharmastar la profe.ssa Maria Domenica Ceppellini,  Ordinario di Medicina interna, Fondazione IRCCS Policlinico, Università degli Studi di Milano- Ma quella sicuramente peggiore e clinicamente più complessa da diagnosticare è la forma acuta intermittente, che si caratterizza per delle crisi acute con dolori addominali estremamente importanti che spesso vengono anche confuse con addomi acuti e finiscono in sala operatoria, con iposodiemia, aumento della pressione, stipsi, a volte anche disturbi di comportamento e disturbi psichiatrici. Queste crisi, che sono anche intervallate da periodi di apparente benessere, se non vengono riconosciute per tempo possono essere fatali. »

«Questo nuovo farmaco – sottolinea la prof.ssa Cappellini- il primo con questa funzione specifica, ha dimostrato in uno studio registrativo la riduzione significativa del numero di attacchi acuti, con ovviamente un impatto significativo sulla qualità di vita dei pazienti. È un passo assolutamente rilevante nell’approccio terapeutico delle porfirie, che fino a ora non avevano alcuna terapia specifica. Naturalmente ora che il farmaco è registrato, sarà estremamente importante identificare i pazienti, che anche a scopo preventivo possono beneficiare di questo trattamento, e sicuramente essere consapevoli che è una terapia da implementare in quanti hanno ripetute crisi acute nel corso dell’anno. È un passo sicuramente importante che determinerà anche un cambio significativo nella qualità di vita dei pazienti, enormemente inficiata dalla preoccupazione e dal rischio di avere questi attacchi non riconosciuti per tempo.»

«Il farmaco fino a oggi utilizzato, l’arginato di eme, è efficace negli attacchi acuti ma ha una durata di tempo limitata, quindi nei malati che hanno crisi ricorrenti è necessario instaurare una terapia di mantenimento con arginato di eme che però può essere gravata da effetti collaterali importanti. Per esempio è necessario il posizionamento di un accesso venoso centrale, possono insorgere problemi a livello venoso e anche trombosi e, col tempo, anche un accumulo di ferro a livello epatico» aveva dichiarato ai microfoni di PharmaStar in occasione dell’EASL il professor Paolo Ventura, del Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-Infantili e dell'Adulto - Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, nonchè segretario del Gruppo Italiano Porfiria e membro del board European Porphyria Network.

Come agisce il givosiran
Givosiran si basa su un principio molecolare estremamente interessante, ovvero l’interferenza sull’Rna (Rnai) atravwerso la quale viene silenziata l’espressione di un gene difettosi e causa di malattia. Ha come bersaglio l'acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1). La riduzione sostenuta dei livelli di AlaS1 epatico indotti dalla malattia si traduce una diminuzione fino a livelli quasi normali degli intermedi neurotossici dell'eme, l'acido aminolevulinico (Ala) e il porfobilinogeno (Pbg). In questo modo givosiran può potenzialmente prevenire o ridurre l'insorgenza di attacchi gravi e pericolosi per la vita, tenere sotto controllo i sintomi cronici e ridurre il carico della malattia.

Studi clinici con givosiran
L'efficacia del farmaco è stata valutata nello studio ENVISION (NCT033333888816), un trial multinazionale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato 94 pazienti con AHP. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere una volta al mese iniezioni sottocutanee di givosiran 2.5 mg/kg o placebo durante un periodo di 6 mesi in doppio cieco.

La principale misura di efficacia è stata la frequenza di attacchi di porfiria che richiedevano ricoveri ospedalieri, visite mediche urgenti o somministrazione endovenosa di emina a casa. Il tasso medio di attacchi in un periodo di 6 mesi era di 1.9 (95% CI:1.3,2.8) per i pazienti che ricevevano givosiran e di 6.5 (95% CI:4.5, 9.3) per i pazienti che ricevevano placebo. In media, i pazienti con AHP in terapia con givosiran hanno sperimentato il 70 per cento in meno (95% CI: 60%, 80%) di attacchi di porfiria rispetto al placebo.

Le reazioni avverse più comuni (>20% dei pazienti) includevano nausea e reazioni nel sito di iniezione. L'etichetta contiene avvertenze per le reazioni anafilattiche, tossicità epatica e renale e reazioni nel sito di iniezione. La tossicità epatica è stata principalmente l'elevazione delle transaminasi. La tossicità renale è stata principalmente l'aumento della creatinina sierica e la riduzione del tasso di filtrazione glomerulare stimato.
La dose raccomandata di givosiran è di 2,5 mg/kg una volta al mese per iniezione sottocutanea.