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Prevenzione dell'Hiv, parere positivo Fda per Descovy, l'associazione con tenofovir alafenamide

Con uno schiacciante 16-2, gli esperti del Antimicrobial Drugs Advisory Committee dell'Fda ha votato favorevolmente per raccomandare Descovy, la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir alafenamide (F/TAF), come profilassi pre-esposizione (PrEP) per ridurre l'acquisizione dell'infezione da HIV negli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) e nelle donne transgender. Parere negativo, invece, nelle donne cisgender.

Con uno schiacciante 16-2, gli esperti del Antimicrobial Drugs Advisory Committee dell’Fda ha votato favorevolmente per raccomandare Descovy, la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir alafenamide (F/TAF), come profilassi pre-esposizione (PrEP) per ridurre l'acquisizione dell'infezione da HIV negli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) e nelle donne transgender.

Il Comitato consultivo dei farmaci antimicrobici della Fda non è stato invece d’accordo 8-10 sull'opportunità di raccomandare un'indicazione PrEP per F/TAF nelle donne cisgender.

I Centers for Disease Control and Prevention stimano che fossero donne il 19% dei 38.739 nuovi pazienti con diagnosi di HIV identificati nel 2017. Sono però solo il 7% le donne attualmente in terapia con la PReP, un approccio preventivo che sta raccogliendo sempre maggiore consenso e che attualmente negli Usa interessa 213mila persone. In Europa è poco utilizzato, tranne in Francia dove, a certe condizioni, è una terapia rimborsata.

Attualmente, la sola terapia approvata negli Usa per la prevenzione dell’Hiv in popolazioni ad alto rischio è quella con Truvada, associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarate (F/TAD). Il prossimo anno il farmaco perderà la copertura brevettuale negli Usa.

Gilead ha sviluppato una nuova formulazione di tenofovir, il tenofovir alafenamide fumarato (TAF), caratterizzato da una migliore capacità di penetrazione cellulare e da una emivita molto più prolungata (90 minuti verso 60 secondi). Rispetto al “vecchio” tenofovir, attualmente utilizzato per il trattamento dell’HIV, TAF risulta attivo anche a un dosaggio dieci volte inferiore. Il nuovo tenofovir è anche caratterizzato da una migliore tollerabilità a livello osseo e renale. La nuova fornulazione di tenofovir è contenuta all’interno del farmaco Descovy (emtricitabina e tenofovir alafenamide, F/TAF), già approvato per il trattamento dell’infezione da Hiv ma non ancora approvato per la sua prevenzione, attraverso la strategia nota come PReP.

Approvazione nei MSM e nelle donne transgender
L’approvazione del farmaco per MSM e donne transgender si basa sui dati dello studio DISCOVER, un trial di non inferiorità che ha confrontato Descovy (F/TAF) con Truvada (F/TAD). Non solo la F/TAF è risultata non era inferiore alla F/TDF per la PrEP in questa popolazione di soggetti ad alto rischio, ma i risultati dei test dei biomarcatori, come i marcatori della densità minerale ossea e della sicurezza renale, hanno favorito la F/TAF.

Inoltre, nuovi dati presentati all’ultimo congresso mondiale dell’AIDS (IAS 2019) dimostrano come vi sia un vantaggio farmacocinetico per i soggetti che assumono Descovy. La durata mediana della protezione dopo l'ultima dose di tenofovir allo steady state era anche più lunga del 60% per i pazienti che assumevano il regime emtricitabina / TDF rispetto a quelli che assumevano emtricitabina / TDF. La bassa concentrazione di tenofovir nel sangue periferico era associata a un aumento del rischio di contrarre l'HIV, e le concentrazioni tendevano ad essere più basse con il TDF.

TAF ha parametri farmacocinetici vantaggiosi per la prevenzione dell'HIV rispetto al TDF, tra cui una durata più rapida, livelli più alti e sostenuta di tenofovir al di sopra della soglia protettiva", ha dichiarato Christoph Spinner, Technische Universität of Munich in Germania, l’autore dello studio, "e può spiegare le leggere differenze nei tassi di trasmissione dell'HIV osservate nello studio".

Decisione negativa nelle donne cisgender
La decisione negativa nelle donne cisgender si spiega invece con la mancanza di dati sull'efficacia, poiché la casa farmaceutica Gilead Sciences ha presentato solo dati farmacocinetici a supporto dell'indicazione per le donne cisgender, cercando di estrapolare i dati sull'efficacia dallo studio DISCOVER. Quello studio aveva dimostrato l'efficacia di F/TAF negli MSM e nelle donne transgender che hanno rapporti sessuali con gli uomini.

La commissione dell’Fda che si è espressa in maniera negativa per l’uso nelle donne, è apparsa indifferente all'affermazione di Gilead sulle sfide logistiche nella conduzione di uno studio di non inferiorità tra le donne. L'azienda ha sostenuto che uno studio dedicato alla non inferiorità avrebbe avuto bisogno di 22.000 donne e 8-10 anni per essere condotto.

Sarah Read, del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) di Rockville, Maryland, ha votato sì perché ha detto di ritenere che le donne siano una popolazione "chiaramente bisognosa di maggiori scelte di prevenzione", aggiungendo che era "ragionevole estrapolare i dati".

Studio DISCOVER condotto in MSM e donne transgender
La decisione del comitato Fda si è basata sui dati dello studio DISCOVER, un trial di fase 3 che ha valutato F/TAF rispetto a F/TDF. I risultati dello studio, che ha coinvolto uomini cisgender che hanno rapporti sessuali con altri uomini (MSM) e donne transgender ad alto rischio per l'acquisizione dell'HIV, sono stati presentati quest'anno alla Conferenza annuale sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI 2019).

I partecipanti hanno ricevuto giornalmente F/TAF (200/25 mg) o F/TDF (200/300 mg), con placebo corrispondente; i ricercatori hanno condotto conteggi di pillole e analizzato i livelli ematici per misurare l'aderenza. L’end point primario dello studio DISCOVER era il tasso di infezione da HIV per 100 anni per persona quando il 50% dei soggetti avesse completato le 96 settimane di terapia preventiva.

In totale, il 90% dei partecipanti ha completato >48 settimane di studio con un follow-up mediano di 84 settimane. Per questa analisi, l'85% dei partecipanti è rimasto aderente al farmaco in studio, il 6% dei partecipanti lo ha sospeso per scelta, e un ulteriore 6% dei partecipanti si è perso nel follow-up. Entrambi i farmaci sono risultati ben tollerati, con un 1,5% di sospensioni correlate ad eventi avversi.

Secondo il team di studio, "il rischio di HIV durante lo studio persisteva con un tasso di IST di 99,5 per 100 persone all'anno". In entrambi i bracci terapeutici sono state documentate 21 diagnosi di HIV, con un tasso di infezione di 0,26 per 100 anni. I ricercatori osservano che questa cifra è significativamente inferiore al tasso di infezione da HIV previsto per le persone a rischio di contrarre l'HIV.

"Ciò che siamo stati in grado di determinare da questo studio è che Descovy non è inferiore nella sua efficacia per la PrEP rispetto a Truvada", ha detto Brad Hare, responsabile delle malattie infettive a Kaiser-Permanente, San Francisco, e presentatore principale dei dati dello studio al CROI 2019. "Avevamo anche alcuni end point secondari prespecificati che riguardavano ai parametri di sicurezza, in particolare la sicurezza ossea e renale, e abbiamo trovato una differenza significativa tra i bracci che hanno favorito Descovy rispetto a Truvada".

Cosa è la PrEP
La PrEP, acronimo di profilassi pre-esposizione, consiste nell’assunzione di farmaci per prevenire l’instaurarsi dell'infezione da virus dell'Hiv. Il trattamento, che si basa su una compressa da assumere per via orale, è rivolto a persone particolarmente esposte al rischio di contrarre la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), scatenata dal virus dell'Hiv. Truvada è il farmaco attualmente raccomandato per questo scopo dalle organizzazioni sanitarie di tutto il mondo (ne esistono anche versioni generiche).

La profilassi pre-esposizione è pensata per i soggetti ritenuti più a rischio. Fra essi, vi sono coloro che hanno una relazione con una persona sieropositiva (le cosiddette ‘coppie sierodiscordanti').

Tra le categorie considerate più esposte vi sono gli MSM (Men who have Sex with Men), termine utilizzato dall’Oms per indicare gli omossessuali uomini, i bisessuali, i transgender e in generale chi ha rapporti promiscui. Anche le persone che si iniettano droghe e condividono le siringhe sono considerate particolarmente a rischio.

Secondo i dati diffusi dall’azienda produttrice, negli Usa le persone che a metà 2019 utilizzavano questa terapia sono 213mila, in crescita del 27 per cento rispetto a un anno prima (168mila). I Centers for Disease Control americani stimano che negli Usa le persone che potrebbero beneficiarne in quanto ad alto rischio di contrarre l’infezione siano oltre un milione.

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