Primo anticancro approvato dall'Fda per curare difetto genetico

Dopo aver avuto il via libera per l'uso in diversi tipi di tumore, inclusi melanoma, cancro del polmone, linfoma di Hodgkin ecc. adesso pembrolizumab Ŕ stato approvato per correggere un difetto genetico senza alcuna menzione di specifiche forme tumorali. Il farmaco potrÓ essere utilizzato in tumori che presentano un'elevata instabilitÓ microsatellitica (MSI-H) o un deficit dei meccanismi di riparazione del DNA (mismatch repair).

La più recente approvazione di un farmaco oncologico da parte dell'Fda modifica il paradigma del trattamento del cancro in quanto la nuova indicazione specifica un difetto genetico senza alcuna menzione di forme tumorali. Essa permette al farmaco di essere utilizzato in qualsiasi cancro che ospiti il difetto genetico specificato, ovunque il tumore sia comparso.

La nuova approvazione è per l'immunoterapico pembrolizumab, che ha già avuto il via libera per l'uso in diversi tipi di tumore, inclusi melanoma, cancro del polmone, linfoma di Hodgkin ecc. Questa ultima approvazione riguarda l'uso del farmaco in tumori che presentano un'elevata instabilità microsatellitica (MSI-H) o un deficit dei meccanismi di riparazione del DNA (mismatch repair).

Questi difetti si trovano più comunemente nei tumori del colon-rettale, dell'endometrio e del gastrointestinale, ma anche, sebbene con minor frequenza nei tumori che si manifestano nel seno, nella prostata, nella vescica, nella tiroide e in altri luoghi. Circa il 5% dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico presenta tumori MSI-H o dMMR.

Si è ipotizzato che i tumori con un gran numero di mutazioni somatiche a causa di difetti di mancata riparazione degli appaiamenti errati (mismatch) possano essere suscettibili di blocco del checkpoint immunitario.

"Questo è una prima assoluta importante per la comunità oncologica ", ha affermato Richard Pazdur, direttore responsabile dell'Ufficio prodotti per l'ematologia e l'oncologia nel Centro per la valutazione e la ricerca di farmaci e direttore del FDA's Oncology Center of Excellence. "Fino ad ora l’Fda ha approvato trattamenti contro il cancro basati su dove nel corpo hanno iniziato il cancro - ad esempio, tumori del polmone o del seno. Ora abbiamo approvato un farmaco basato sul biomarker del tumore, senza riguardo alla posizione originale del tumore».

"Tutti i pazienti con tumore avanzato che hanno avuto almeno una terapia standard dovrebbero essere testati per vedere se il loro tumore ospita questi difetti genetici", ha dichiarato a Dung Le, un oncologo presso l'Istituto Bloomberg-Kimmel di Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, a Medscape Notizie mediche. "E se il paziente presenta questo difetto, il passo successivo è quello di provare il pembrolizumab". Pembrolizumab è il farmaco che ha ottenuto l'approvazione, ma il dottor Le afferma di aspettarsi risposte simili con altre immunoterapie con la stessa modalità di azione.

"Questo è un cambiamento paradigmatico - adesso non stiamo guardando dove è iniziato il tumore, in quale organo si trova, ma stiamo guardando tutti i tipi tumorali - e stiamo portando un trattamento a pazienti con tutti i tipi di tumori, molti dei quali si riteneva non rispondessero all'immunoterapia ", ha commentato il dottor Le

Questi difetti genetici, MSI-H e dMMR, interferiscono con il normale processo di riparazione del DNA all'interno delle cellule. Ciò determina una crescita cellulare non controllata, segno distintivo del cancro Questi tumori spesso sono infiltrati da cellule T, il che li rende un buon obiettivo per l'immunoterapia, ha spiegato il dottor Le in un'intervista.

I dati a suporto della nuova indicazione Il dottor Le è stato il principale investigatore del primo studio che ha dimostrato che i tumori con MSI rispondono all'immunoterapia con il pembrolizumab (il trial Keynote 16). I risultati di questo studio hanno mostrato che i pazienti con tumore del colon-retto con normale riparazione del DNA (stabilità microsatellite) avevano zero risposta al pembrolizumab, mentre quelli con MSI e insufficiente riparazione del DNA avevano una percentuale di risposta del 50%. Inoltre, circa il 20% ha avuto una malattia stabile. Questo risultato è molto più elevato di quanto sia stato ottenuto con l’immunoterapia in altri tipi di tumore.

Ma lo studio ha incluso anche pazienti con altri tumori solidi che presentavano MSI, e questi pazienti hanno mostrato un tasso di risposta del 50% e il 20% ha stabilizzato la malattia. "Pensiamo che questi difetti si trovino in circa il 4% di tutti i tumori avanzati", ha detto Le.

La nuova indicazione per il pembrolizumab è per l'uso del farmaco in pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi non resecabili o metastatici in cui si è identificata la presenza di  MSI-H e dMMR. T

Questa sua indicazione riguarda i pazienti con tumori solidi che sono andati in progressione dopo un precedente trattamento e che non hanno soddisfacenti opzioni di trattamento alternative, nonché i pazienti con tumore del colon-retto che sia progredito dopo un trattamento con una fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecan.

Questa indicazione ha ricevuto una priority review e un'approvazione accelerata, basata sui tassi di risposta del tumore e sulla durata della risposta; Sono in corso studi di conferma, che forniranno dati sulla sopravvivenza e sui benefici clinici.

I dati utilizzati per l'approvazione provengono da cinque studi non controllati a singolo braccio condotti in pazienti con tumori solidi MSI-H o dMMR. In alcuni di questi studi, i pazienti sono stati obbligati a presentare tumori MSI-H o dMMR, mentre in altri studi sono stati identificati dei sottogruppi di pazienti con tumori MSI-H o dMMR, testando campioni tumorali dopo l'inizio del trattamento.

Un totale di 15 tipi di cancro è stato identificato tra i 149 pazienti arruolati in questi cinque studi clinici. I tumori più comuni erano tumori del colon-retto, endometrio e altri tumori gastrointestinali.
Risultati raccolti da questi studi mostrano che dei 149 pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab, il 39,6% ha avuto una risposta completa o parziale. Per il 78% di questi pazienti, la risposta durava per 6 mesi o più.

Comunicato Fda