L'Fda ha concesso la “priority review” per la New Drug Application (NDA) per il farmaco orale in sperimentazione riociguat.  All’inizio di Febbraio, Bayer HealthCare ha presentato richiesta di approvazione regolatoria negli Stati Uniti e nell’Unione Europea. per riociguat, il primo farmaco a dimostrare efficacia in due differenti forme di ipertensione polmonare, ipertensione polmonare cronico tromboembolica inoperabile (CTEPH) e ipertensione polmonare arteriosa (PAH).

L’FDA concede priorità di revisione ai farmaci che offrono maggior vantaggi nella cura o forniscono un trattamento laddove non esistano terapie adeguate. Con il Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), l’ FDA intende completare la revisione entro otto mesi dalla data di richiesta di NDA, anzichè in 12 mesi,  durata del ciclo di revisone standard.

“Negli studi pilota di fase III, riociguat è stata la prima terapia farmacologica a dimostrare una robusta efficacia in due potenzialmente fatali indicazioni nell’ipertensione polmonare” ha affermato Dr. Kemal Malik, membro dell’ Executive Committee di Bayer HealthCare e Head of Global Development. “Ad oggi, non esistono terapie farmacologiche approvate per CTEPH e la conseguenza è un urgente bisogno medico non soddisfatto nei pazienti che non sono eleggibili per l’intervento chirurgico. Noi speriamo di essere a breve in grado di fornire a pazienti e medici una nuova opzione di trattamento”.

La richiesta è supportata dai dati provenienti da 2 studi clinici pilota di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo , chiamati  CHEST-1 e PATENT-1. I risultati di entrambi gli studi sono stati presentati  ad Atlanta, USA , al meeting annuale  del 2012 di American College of Chest Physicians (ACCP). Entrambi gli studi di fase III con riociguat hanno raggiunto il loro end point primario, la modifica nella capacità di esercizio dopo 12 o 16 settimane rispettivamente. Riociguat è stato generalmente ben tollerato ed ha mostrato un buon profile di sicurezza.

Bayer HealthCare ha annunciato al 5° World Symposium of Pulmonary Hypertension (WSPH) a Nice, Francia,  i dati positivi derivanti dall’analisi ad interim dello studio ancora in svolgimento con riociguat  CHEST-2, l’estenione in aperto a lungo termine dello studio pilota di fase III CHEST-1. I risultati dello studio CHEST-2 supportano i risultati positivi dello studio pilota CHEST-1, mostrando sicurezza a lungo termine e benefici clinici sostenibili  in pazienti con ipertensione polmonare cronico tromboembolica inoperabile (CTEPH).

Riociguat è stato scoperto da Bayer ed è il primo membro di una nuova classe di molecole, gli stimolatori della guanilato ciclasi solubile (sGC).

Ipertensione Polmonare
L’ipertensione polmonare è una malattia mortale, grave e progressiva in cui la pressione delle arterie polmonari è significativamente aumentata e può portare a insufficienza cardiaca e morte. I pazienti con PH sviluppano una marcata dimunuzione alla capacità di esercizio fisico e ridotta qualità della vita.  I più comuni sintomi di PH comprendono mancanza di fiato, fatica, vertigini e svenimenti, tutti peggiorati dallo sforzo. Essendo I sintomi di PH non specifici, la diagnosi può anche essere effettuata con ritardo di due anni.  La diagnosi precoce è essenziale in quanto un ritardo nell’inizio della terapia può avere un impatto negativo sulla sopravvivenza. Il monitoraggio continuo della terapia è pertanto indispensabile per assicurare che i pazienti stiano ricevendo una cura ottimale per il loro particolare tipo e stadio di malattia.

Secondo la classificazione clinica della PH (Dana Point), ci sono cinque differenti forme di PH le cui cause sottostanti sono: ipertensione polmonare arteriosa (PAH), ipertensione polmonare dovuta a malattia del cuore sinistro (e.g. PH-LVD), ipertensione polmonare secondaria dovuta a malattia del polmone, e/o ipossemia (e.g. PH-COPD or PH-ILD), ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH) e ipertesione polmonare con meccanismi multifattoriali indefiniti. Le terapie farmacologiche attualmente disponibili sono approvate per il trattamento di uno solo dei cinque tipi di PH, l’ipertensione polmonare arteriosa. Ciò si traduce in una forte necessità di ulteriore ricerca che aiuti a comprendere meglio come trattare con efficacia tutti e cinque i tipi di PH. 

Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH)
La PAH è una malattia rara ma mortale in cui la pressione all’interno delle arterie polmonari è sopra la norma.  La PAH è caratterizzata da modifiche morfologiche dell’endotelio delle aterie dei polmoni che causano rimodellamento del tessuto, vasocostrizione e trombosi-in-situ.  Quale risultato di queste modifiche, i vasi sanguigni nei polmoni  si restringono a rendono più difficoltoso il pompaggio del sangue da parte del cuore attraverso i polmoni. La PAH colpisce 52 persone per milione nel mondo.  E’ più prevalente nelle giovani donne che negli uomini. In molti casi la PAH ha cause non conosciute ed in alcuni può essere erediataria.

Nonostante la disponibilità di molte terapie approvate, la prognosi della PAH rimane povera.

Ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH)
La CTEPH è una malattia mortale in cui si ritiene che occlusioni tromboemboliche (coaguli di sangue) dei vasi polmonari portino ad un graduale aumento della pressione nelle arterie polmonari, con conseguente eccessivo carico del cuore destro.  La CTEPH può evolvere dopo i precedenti episodi di embolia polmonare acuta, ma la patogenesi non è stata ancora completamente compresa.  Il trattamento standard per la CTEPH è l’endarterectomia polmonare (PEA), una procedura chirurgica tramite la quale i vasi sanguigni dei polmoni vengono ripuliti dal coagulo e dal materiale cicatrizzante. Tuttavia, un considerevole numero di pazienti con CTEPH non sono operabili ed in alcui pazienti la malattia persiste o si ripresenta dopo la PEA.  Attualmente  non ci sono terapie farmacologiche approvate e disponibili per il trattamento della CTEPH.

Riociguat
Riociguat (BAY 63-2521) è un farmaco orale che è statao sperimentato come nuovo approccio terapeutico per il trattamento di diversi tipi di ipertensione polmonare.  Riociguat è il primo componente di una nuova classe di molecole, gli stimolantori della guanilato ciclasi solubile (sGC). sGC è un enzima che si trova nel sistema cardiopolmonare. Quando l’ossido nitrico (NO) si lega a sGC, l’enzima catalizza la sintesi della molecola di segnalazione guanosin monofosfato ciclico (cGMP). cGMP gioca un importante ruolo nella regolazione del tono vascolare, proliferazione cellulare, fibrosi, e infiammazione.
L’ipertensione polmonare è associata a disfunzione endoteliale, compromessa sintesi di NO quindi insufficiente stimolazione del pathway NO-sGC-cGMP. Riociguat si ritiene possedere un duplice meccanismo di azione: sensibilizzazione di sGC all’NO endogeno ed anche stimolazione diretta di sGC indipendentemente da NO.