Con 9 voti favorevoli, 2 contrari e una astensione, gli esperti del Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee dell’Fda a larga maggioranza hanno dato parere favorevole all’approvazione di rivaroxaban, un inibitore del fattore Xa della coagulazione attivo per via orale, per la prevenzione dello stroke e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

L’approvazione del farmaco si basa sui dati di ROCKET AF, uno studio pivotal di fase III pubblicato lo scorso anno sul NEJM (1), condotto in doppio cieco per studiare rivaroxaban vs warfarin in pazienti con fibrillazione atriale. Obiettivo primario dello studio, che è stato raggiunto, era dimostrare la non inferiorità di 20 mg/die di rivaroxaban rispetto a dosi adeguate di warfarin. Nel trial, rivaroxaban, è risultato superiore a warfarin, mostrando nell'analisi "per protocol" una riduzione del 21% del rischio relativo di ictus e di embolismo sistemico non al SNC (1,71% verso 2,16%, rispettivamente, p=0,015). Nell'analisi "intention to treat" il farmaco ha mostrato benefici comparabili a quelli ottenuti a seguito del trattamento con warfarin (2,12% verso 2,42%, p<0,001 per la non inferiorità, p=0,117 per la superiorità, che non è stata raggiunta). Rivaroxaban ha mostrato un'incidenza simile a warfarin negli episodi di sanguinamento minore (14,9% verso 14,5%, p=0,442) e maggiore (3,6% verso 3,5%, p=0,576).

Questo voto fa seguito a una serie di polemiche nate nei giorni scorsi dopo che una review dello staff dell’Fda, rilasciata in preparazione alla riunione di oggi, sulla base dei dati dello studio ROCKET AF si era espressa in modo sfavorevole sul farmaco in questa specifica indicazione, non ritenendolo sufficientemente efficace e sicuro. Era stata anche messa in discussione la validità della terapia con warfarin nel gruppo di controllo, visto che solo il 55% per pazienti in warfarin aveva un INR nei limiti stabiliti (time in therapeutic range, TTR). Secondo lo staff Fda e anche secondo alcun esperti che hanno poi giudicato il farmaco, ciò avrebbe favorito il confronto con rivaroxaban. Negli studi condotti con dabigatran e apixaban, questo dato era, rispettivamente, il 64% e il 62%.

Gli esperti dell’Fda hanno avuto un parere diverso e hanno votato in modo quasi unanime a favore del farmaco. Non hanno tuttavia supportato il claim di superiorità di rivaroxaban verso warfarin. L’Fda prenderà una decisione finale entro il prossimo 4 novembre. In genere, l’agenzia americana segue il parere dei propri esperti.

Rivaroxaban è un anticoagulante orale nato nei laboratori Bayer HealthCare di Wuppertal, in Germania, ed è in fase di sviluppo congiunto da parte di Bayer HealthCare e di Johnson & Johnson. In Usa (e anche in Europa) è già indicato per la prevenzione della trombosi venosa profonda, la più temibile tra le complicanze degli interventi ortopedici maggiori di sostituzione del ginocchio e dell’anca, ed è commercializzato da Bayer e Johnson & Johnson con il marchio Xarelto.

Attivo per via orale con somministrazione once a day, il farmaco presenta una rapida insorgenza d’azione con una concentrazione dose-risposta prevedibile e una biodisponibilità elevata; non comporta alcuna necessità di monitorare i parametri della coagulazione e mostra limitate interazioni alimentari e farmacologiche.

L'esteso programma di sviluppo clinico a sostegno di rivaroxaban fa sì che esso rappresenti l'inibitore orale diretto del fattore Xa più studiato e pubblicato. Gli studi, pubblicati e in corso di svolgimento, coinvolgono più di 65.000 pazienti valutati per la prevenzione e il trattamento dei disordini tromboembolici venosi e arteriosi in un ampio spettro di condizioni croniche e acute, tra cui la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e la prevenzione secondaria nel paziente con sindrome coronarica acuta.

1) Patel PR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011