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Serelaxina, l'Fda chiede ulteriori evidenze di efficacia

Un Comitato di esperti dell’Fda ha dato parere negativo all’approvazione del farmaco sperimentale di Novartis serelaxina per la terapia dello scompenso cardiaco acuto. 

La decisione del Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee dell’Agenzia americana non si basa su problemi di sicurezza relativi al farmaco, ma piuttosto, a detta degli esperti americani, sull’insufficienza di evidenze di efficacia.

La decisione di oggi è in contrasto con quelal dello scorso giugno, quando la stessa Fda aveva concesso la designazione di “terapia fortemente innovativa” ( breakthrough therapy designation) per serelaxina il cui dossier registrativo è stato depositato alle autorità regolatorie di 16 Paesi a livello mondiale.

Lo scorso gennaio, anche il Chmp dell’Ema aveva deciso di non raccomandare il farmaco per la terapia dello scompenso cardiaco acuto.

Gli esperi americani hanno messo in discussione l’indicazione generale di miglioramento dei sintomi dello scompenso cardiaco in quanto i due endopint principali dello studio RELAX-AHF, a supporto dell’approvazione del medicinale, riguardavano unicamente la dispnea.

Uno degli endpoint primari dello studio era la variazione rispetto al basale dopo 5 giorni dell’area sotto la curva della dispnea in una scala analogica visiva (VAS AUC); l’altro era la percentuale di pazienti con un miglioramento marcato o moderato della dispnea misurata con la scala Likert dopo 6, 12, e 24 ore dall’infusione di serelaxina. Il trial ha centrato il primo dei due obiettivi di efficacia, ma ha mancato il secondo.

Secondo gli esperti dell’Fda, il P-value associato al primo endpoint non era abbastanza forte per sostenere l’approvazione del farmaco sulla base di un singolo trial.

Inoltre, gli esperti hanno discusso su come, nel primo endpoint, i valori della dispnea fossero stati valutati in relazione al peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Nello studio, ai soggetti con un peggioramento dello scompenso veniva assegnato un punteggio pari a 0 della scala VAS per tutto il periodo di osservazione di 5 giorni.

Anche se l’endpoint indicava un vantaggio per serelaxina, c’era confusione sul fatto che tale risultato fosse indicativo di un miglioramento della dispnea o di un peggioramento dell’insufficienza cardiaca, soprattutto perché l’altro endpoint principale dello studio, che ha valutato la dispnea con la scala Likert, non ha mostrato differenze fra i gruppi.

Il successo statistico del trial è stato guidato interamente dalla regola di imputazione per il peggioramento dell’insufficienza cardiaca, con nessuna differenza sostanziale nel grado di dispnea segnalato dal paziente.

Inoltre, gli esperti hanno discusso anche in merito ai dati relativi alla riduzione della mortalità associata al farmaco.

In base a questi dati, gli esperti dell’Fda hanno richiesto alla multinazionale di Basilea nuovi dati per prendere una decisione in merito al farmaco.

Lo scorso settembre è iniziato l’arruolamento dei pazienti dello studio RELAX-AHF-2 che valuterà in totale più di 6 mila soggetti con scompenso cardiaco acuto. L’obiettivo dello studio è quello di replicare i risultati principali del trial precedente e di valutare la mortalità cardiovascolare come endpoint principale.

Serelaxina è una versione ricombinante della relaxina-2, un ormone umano particolarmente importante nelle donne in gravidanza, ma presente anche nell’uomo. Sviluppato in origine da Corthera, acquisita da Novartis nel 2010, il farmaco sperimentale agisce rilassando i vasi sanguigni e riducendo di conseguenza lo stress sul cuore e sui reni. Il farmaco è destinato alla somministrazione in aggiunta alle terapie convenzionali, al momento del ricovero in pronto soccorso, per i pazienti nei quali si sta manifestando un episodio di scompenso cardiaco acuto, ed è infuso nell’arco di 48 ore.

Ogni anno si registrano circa 3,5 milioni di episodi di scompenso cardiaco acuto negli Stati Uniti e Unione Europea. Nei grandi anziani (>75 anni) la prevalenza può arrivare anche al 50-60% e con l’invecchiamento della popolazione si prevede un ulteriore incremento dei casi. In Italia questa patologia è la causa di oltre 200 mila ricoveri all’anno (seconda solo al parto). La mortalità per scompenso cardiaco acuto è ancora molto alta. Entro un anno muore il 20-25% dei malati. Entro 5 anni muore il 50%. A 10 anni oltre l’80%.

Ogni episodio di scompenso cardiaco acuto contribuisce a generare una spirale di peggioramento dello scompenso cardiaco e danneggia organi vitali, come il cuore e i reni, facendo diminuire le possibilità che il paziente sopravviva a un nuovo episodio. C’è un’urgente necessità di nuovi trattamenti che aiutino ad alleviare i sintomi e a proteggere gli organi vitali dal danno provocato dagli episodi di scompenso cardiaco acuto, e che siano in grado di allungare l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da questa patologia.

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